Development of novel dry powder inhalers with high performance which disintegrate and well in the lungs

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K07904
• Research Institution: Meijo University
• Principal Investigator: 岡本 浩一 名城大学, 薬学部, 教授 (00308941)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 吸入粉末剤 / 噴霧急速凍結乾燥法 / 吸湿性 / 分散性 / 崩壊性

Outline of Annual Research Achievements

平成28年度に複数の糖及びアミノ酸を組み合わせた噴霧急速凍結乾燥（SFD）微粒子を調製し、吸湿特性と吸入特性を評価したところ、相対湿度75％で1週間保存してもアンダーセンカスケードインパクタ（ACI）で評価した吸入特性は変化せず、かつ相対湿度95％以上では15秒間以内に膨潤する処方を見出した。吸入後肺内で膨潤すれば、呼気とともに吐き出される微粒子の割合が減少し、より有効かつ確実な吸入療法が期待できる。
この製剤を吸入した際に肺内で膨潤するかをより的確に判定するために、高湿度環境下に暴露した微粒子製剤を直接ACIで分級する方法を考案した。平成28年度には、吸入した微粒子を一時格納する小型（容積17L）の加湿チャンバーを作成した。平成29年度には、加湿チャンバーをACIに接続することで、SFD製剤の吸入特性に与える影響を評価した。初めに条件設定を行った。粉末を加湿チャンバー内に滞留させることで、放出された粉末微粒子のチャンバーへの沈着、吸着が増加することが確認された。そこで、吸入器から放出された微粒子に加湿チャンバー内を通過させたところ、滞留時間を設けなくても、粉末微粒子がチャンバー内を通過する間に吸湿・膨潤し、その膨潤した粉末微粒子を直接ACI導入・評価できた。処方最適化された製剤では、加湿チャンバー（相対湿度90%以上）を通過させることで空気力学的粒子径が乾燥時の約2μmから3μmに増加した．ACIの各ステージに捕集された微粒子を電子顕微鏡観察したところ、加湿チャンバーを通過する間に微粒子が膨潤した様子が観察できた。
また、予備的な段階ではあるが、動的水蒸気吸着測定装置（DVS）を用いて、上記製剤の吸湿性の評価を行ったところ、相対湿度92%を越えた時点で微粒子の質量が大きく（約4%）増加したことから、本製剤の高湿度環境下膨潤性が支持された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

複数の糖及びアミノ酸を組み合わせたSFD微粒子は、吸湿特性が異なり、1種のアミノ酸と2種の糖を適切な混合比で混合した微粒子は、相対湿度75％で1週間保存してもACIで評価した吸入特性は変化せず、かつ相対湿度95％以上では15秒間以内に膨潤した。
これらの製剤をヒトが吸入した際、製剤の崩壊と膨潤が短時間で進むかを強化する系は報告されていない。そこで本研究では、恒温ボックス内のACIに接続した加湿チャンバー内に短時間微粒子を滞留させたのちACIで分級する評価系の条件設定を行った。ACIに直接吸引する際にはACIの下流側（ポンプ側）に加湿チャンバーを接続することで、ACIの上流側に加湿チャンバーを接続した際と同一の流速のパターンを得ることに成功した。加湿チャンバー内の滞留時間については、当初加湿チャンバー内にポンプを直結して短時間微粒子を吸引した後、ACIを接続し直して分級することを試みたが、操作が煩雑であり15秒以内にACIへの吸引を行うことはできなかった。この問題は、初めからポンプ→ACI→加湿チャンバー→吸入デバイスを接続し、滞留時間を設けず粉末微粒子にチャンバーを通過させる方法で解決できた。
処方最適化された製剤では、加湿チャンバー（相対湿度90%以上）を通過させることで空気力学的粒子径が乾燥時の約2μmから3μmに増加した．ACIの各ステージに捕集された微粒子を電子顕微鏡観察したところ、加湿チャンバーを通過する間に微粒子が膨潤した様子が観察できた。また、予備的な段階ではあるが、動的水蒸気吸着測定装置（DVS）を用いて、上記製剤の吸湿性の評価を行ったところ、相対湿度92%を越えた時点で微粒子の質量が大きく（約4%）増加したことから、本製剤の高湿度環境下膨潤性が支持された。
以上、吸入時崩壊・膨潤型のSFD処方開発及びその評価系の確立が大きく進んだ。

Strategy for Future Research Activity

これまでに、加湿チャンバーとACIを組み合わせた加湿膨潤型微粒子製剤の評価系が確立できた。また、DVSおよび電子顕微鏡を用いることにより、多角的に微粒子の膨潤挙動を評価・観察できる状況が整った。平成30年度は本研究の最終年度となるが、現在の最適処方を中心に処方を振り、より使いやすい吸入粉末剤を決定する。また、これまでに得られた知見をもとに特許申請ならびに投稿論文の作成を進める。また、これまで特許申請の関係から控えていた学会での成果公表を行う。

Causes of Carryover

本年度はほぼ予算を使い切り、9,934円が残ったが、年度末に特に必要となる支出がなかった。次年度使用額は消耗品の購入に充てる。