2016 Fiscal Year Research-status Report
翻訳後修飾制御によるTGF-βのがん抑制因子から悪性化因子への転換機構
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15K07936
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
井上 靖道 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 准教授 (10450579)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Smad2/3 / p53 / アセチル化 / ユビキチン化 / シグナル伝達 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
TGF-βは腫瘍抑制作用と悪性化促進作用をあわせ持つ二面性の因子であるが、その二面性を制御するメカニズムについてはほとんど理解が進んでいない。研究者らはメチルトランスフェラーゼSET8が新たな細胞応答選択的なTGF-βシグナルの抑制因子であることを見いだし、翻訳後修飾によるTGF-βシグナル制御が二面性をコントロールする本質ではないかと考えるに至った。そこで本研究ではメチル化を中心に、多彩な翻訳後修飾によるTGF-βシグナル伝達制御機構を明らかにすることを目的とした。
本年度までの研究で以下の結果を得た。
(1) PAI-1遺伝子発現制御におけるSmadとp53のクロストーク。TGF-βの標的遺伝子の中でも腫瘍抑制的に作用するPAI-1、TristetraprolinはSmad2/3とp53が協調的に働くことで転写活性化を促すことを見出した。その作用としては、各プロモーターに結合したSmad2/3にp53がヒストンアセチルトランスフェラーゼCBPをリクルートすることで、ヒストンのアセチル化を上昇させることに起因していた。また、TGF-βによる増殖抑制作用には、PAI-1が必須の役割を果たすことも示した（Kawarada et al, Sci Rep, 2016）。(2) 脱ユビキチン化酵素による新たなTGF-βシグナル伝達制御の解析。脱ユビキチン化酵素cDNAライブラリーを構築し、TGF-βシグナルを制御し得る新規脱ユビキチン化酵素の探索を行い、複数の候補を得た。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は主に、TGF-βの有する腫瘍抑制作用と悪性化促進作用の二面性を制御するメカニズムとして、p53がその分子の一つであることを確立し、論文として報告を行った。SET8による作用メカニズムの解析がまだ論文発表には至っていないが、全体としては概ね順調に進捗している。また、当初予期していなかった分子が、TGF-βの選択的な作用を引き出すことを見出すなど、新規の分子メカニズムも明らかにしつつある。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初掲げた計画の通り、本年度においてはSET8による作用メカニズムの解析に関して、まとめていくとともに、様々な翻訳後修飾によるTGF-βシグナルの制御についての解析も、昨年度と同様に進めていく予定である。
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Research Products
(20 results)
