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2015 Fiscal Year Research-status Report

新規がん遺伝子TRBファミリー分子による発癌作用の分子基盤の解明

Research Project

Project/Area Number 15K07937
Research InstitutionNagoya City University

Principal Investigator

林 秀敏  名古屋市立大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (80198853)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
KeywordsTRB1 / TRB3 / がん幹細胞 / TGF-b / Foxo1 / HDAC1 / p53 / CD44
Outline of Annual Research Achievements

TRB1は多くの腫瘍細胞で高発現していることが知られているが、我々はTRB1がTRB3同様、がん抑制遺伝子産物であるp53タンパクと結合し、p53の転写活性を阻害していることを見出した。p53が正常であるヒト乳がん細胞株MCF7細胞のTRB1をノックダウンすることにより、細胞増殖が低下するとともに、p53の標的遺伝子の発現がp53依存的に上昇した。これはTRB1が脱アセチル化酵素であるHDAC1と結合し、p53にリクルートすることにより、p53のアセチル化を阻害し、標的遺伝子のプロモーター領域への結合を抑制することにより引きおこされていることを明らかにした。
また、MCF7細胞のTRB1をCRISPR/Cas9法により欠失させると、増殖が低下するとともに、そのスフェロイド形成能も強く抑制されることを見出した。野生型のMCF細胞では恒常的に活性化していたERK経路、AktがこのTRB1欠失MCF7細胞では強く抑制され、がん幹細胞のマーカーの一つであるCD44、及びそのvariant(CD44v8-10)の発現が低下していた。CD44v8-10は細胞内へのcystineの取り込みを促進し、ROSに対する抵抗性獲得に寄与していると考えられているが、TRB1欠失細胞では細胞内ROS濃度が上昇していることもわかった。この現象は正常細胞では見られず、複数の腫瘍細胞株(H1299, MDA-MB-231, A375 等)で普遍的に見られた。
さらに、細胞増殖を負に制御することが知られている転写因子Foxo1の活性もTRB1は強く阻害することを見出した。
以上のことから、TRB1はp53の活性低下、Foxo1の阻害、ならびにがん幹細胞形質の維持に働き、がん細胞の増殖、進展に寄与していると推察された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成27年度は主に、TRB1のがん発生・進展における役割に関する研究を進め、がん抑制遺伝子のp53やFoxo1の活性阻害作用、がん幹細胞の維持促進作用などを明らかにした。また、発癌のプロモーターであるPMAやがん細胞の転移能促進などに働くTGF-betaによってTRB1は発現誘導が見られ、そのメカニズムの解析を進めている。TGF-betaのシグナルは今まで阻害作用のみを示すと考えていたが、新しく腫瘍の悪性化には正に働くことを見出し、そのシグナルの使い分けについても解析を行っている。さらに、TRB1の示す様々な作用をエピジェネティック制御という観点で研究を進めており、既に複数の制御因子との結合、さらには活性阻害を明らかにしている。

Strategy for Future Research Activity

1. p53 が欠損、あるいは変異している腫瘍細胞における TRB1 の働きを解明する。
2. TRB1のがん幹細胞維持作用の可能性については、他のマーカーの調査するとともに、CD44をモデルにして、そのTRB1による転写活性化の機序の解明を進める。また、TRB1高発現によるによるERKやAktの活性化、p38の活性低下の機序についても明らかにする。
3. TRB1によるFoxo1の転写活性化能の抑制メカニズムを主に、エピジェネティックな制御の観点から解析を進める。
4. TGF-beta シグナルにおいて、TRB1は増殖阻害作用は抑制に、転移能促進作用は増強する傾向があることから、この点を検証するとともに、この二相性の作用の機序について明らかにする。

  • Research Products

    (19 results)

All 2016 2015

All Journal Article (6 results) (of which Peer Reviewed: 6 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results,  Open Access: 3 results) Presentation (13 results)

  • [Journal Article] Atranorin and lecanoric acid antagonize TCDD-induced xenobiotic response element-driven activity, but not xenobiotic response element-independent activity.2016

    • Author(s)
      Ken-ichi Nakashma, Hiroki Tanabe, Yoshiaki Fujii-Kuriyama, Hidetoshi Hayashi, Makoto Inoue
    • Journal Title

      J. Nat. Med.

      Volume: 70 Pages: 476-482

    • DOI

      10.1007/s11418-016-0983-3

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Regulation of epithelial-mesenchymal transition by E3 ubiquitin ligases and deubiquitinase in cancer.2016

    • Author(s)
      Yasumichi Inoue, Yuka Itoh, Koichi Sato, Fumihiro Kawasaki, Chihiro Sumita, Takahito Tanaka, Daisuke Morishita, Hidetoshi Hayashi
    • Journal Title

      Curr. Cancer Drug Targets

      Volume: 16 Pages: 110-118

    • DOI

      10.2174/1568009616666151112122126

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Tribbles-related protein family members as regulators or substrates of the ubiquitin-proteasome system in cancer development.2016

    • Author(s)
      Satoshi Sakai, Chiharu Miyajima, Chiharu Uchida, Yuka Itoh, Hidetoshi Hayashi, Yasumichi Inoue
    • Journal Title

      Curr. Cancer Drug Targets

      Volume: 16 Pages: 147-156

    • DOI

      10.2174/1568009616666151112122645

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Pseudokinase tribbles 1 (TRB1) negatively regulates tumor-suppressor activity of p53 through p53 deacetylation.2015

    • Author(s)
      Ciharu Miyajima, Yasumichi Inoue, Hidetoshi Hayashi
    • Journal Title

      Biol. Pharm. Bull.

      Volume: 38 Pages: 618-624

    • DOI

      10.1248/bpb.b15-00003

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] TGF-β decreases the stability of IL-18-induced IFN-γ mRNA through the expression of TGF-β-induced tristetraprolin in KG-1 cells.2015

    • Author(s)
      Yasumichi Inoue, Kenji Abe, Kikuo Onozaki, Hidetoshi Hayashi
    • Journal Title

      Biol. Pharm. Bull.

      Volume: 38 Pages: 536-544

    • DOI

      10.1248/bpb.b14-00673

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Positive regulation of Interleukin-2 expression by a pseudokinase, Tribbles 1, in activated T cells.2015

    • Author(s)
      Ciharu Miyajima, Yuka Itoh, Yasumichi Inoue, Hidetoshi Hayashi
    • Journal Title

      Biol. Pharm. Bull.

      Volume: 38 Pages: 1126-1133

    • DOI

      10.1248/bpb.b15-00002

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 細胞がん化におけるTRB1 の生理機能とがん分子標的としての可能性2016

    • Author(s)
      井上靖道, 宮嶋ちはる, 鈴木千晶, 伊藤友香, 林 秀敏
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      橫浜
    • Year and Date
      2016-03-27 – 2016-03-27
  • [Presentation] pseudokinase TRB1 によるインスリンを介した糖代謝関連因子の新たな発現制御機構2016

    • Author(s)
      都築香里, 伊藤友香, 井上靖道, 林 秀敏
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      橫浜
    • Year and Date
      2016-03-27 – 2016-03-27
  • [Presentation] 細胞がん化におけるTRB1の生理機能とがん分子標的としての可能性2015

    • Author(s)
      鈴木千晶,宮嶋ちはる,井上靖道,岩中広美,伊藤友香,林 秀敏
    • Organizer
      BMB2015(第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会)
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-12-02 – 2015-12-02
  • [Presentation] Loxl2によるTGF-β誘導性上皮間葉転換の制御機構の解析2015

    • Author(s)
      田中孝仁,西尾愛梨紗,井上靖道,隅田ちひろ,伊藤友香,林 秀敏
    • Organizer
      BMB2015(第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会)
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-12-02 – 2015-12-02
  • [Presentation] TGF-βによるTRB1の発現制御とTGF-βシグナルにおけるTRB1の機能2015

    • Author(s)
      澤中美希,水川絵理子,伊藤友香,井上靖道,林 秀敏
    • Organizer
      BMB2015(第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会)
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-12-02 – 2015-12-02
  • [Presentation] p53活性に対するpseudokinase TRB1の負の制御2015

    • Author(s)
      宮嶋ちはる,井上靖道,伊藤友香,北川雅敏,林 秀敏
    • Organizer
      BMB2015(第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会)
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-12-01 – 2015-12-01
  • [Presentation] Scaffold protein TRB1 negatively regulates tumor-suppressor activity of p53 through p53 deacetylation.2015

    • Author(s)
      Hidetoshi Hayashi, Yasumichi Inoue
    • Organizer
      第74回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-10-10 – 2015-10-10
  • [Presentation] PAI-1遺伝子発現制御におけるSmadとp53とのクロストーク2015

    • Author(s)
      川崎文寛,川原田祐貴,井上靖道,伊藤友香,林 秀敏
    • Organizer
      フォーラム2015:衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-09-18 – 2015-09-18
  • [Presentation] 脱ユビキチン化酵素によるEMT関連転写因子Snailタンパクの発現制御2015

    • Author(s)
      佐藤晃一,井上靖道,伊藤友香,林 秀敏
    • Organizer
      フォーラム2015:衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-09-18 – 2015-09-18
  • [Presentation] 転写共役因子TAZによるp53活性制御機構の解析2015

    • Author(s)
      三田村佳奈,井上靖道,鈴木千晶,伊藤友香,林 秀敏
    • Organizer
      フォーラム2015:衛生薬学・環境トキシコロジー
    • Place of Presentation
      神戸
    • Year and Date
      2015-09-18 – 2015-09-18
  • [Presentation] PAI-1遺伝子発現制御におけるSmadとp53とのクロストーク2015

    • Author(s)
      川﨑文寛,川原田祐貴,井上靖道,伊藤友香,林 秀敏
    • Organizer
      第61回日本薬学会東海支部大会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-07-04 – 2015-07-04
  • [Presentation] 脱ユビキチン化酵素によるEMT関連転写因子Snailタンパクの発現制御2015

    • Author(s)
      佐藤晃一,井上靖道,伊藤友香,林 秀敏
    • Organizer
      第61回日本薬学会東海支部大会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-07-04 – 2015-07-04
  • [Presentation] T細胞におけるTRB3を介したインターロイキン2発現の制御機構2015

    • Author(s)
      野原 匠,杉山和弥,宮嶋ちはる,伊藤友香,井上靖道,林 秀敏
    • Organizer
      第16回Pharmaco-Hematology シンポジウム
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-06-13 – 2015-06-13

URL: 

Published: 2017-01-06  

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