2016 Fiscal Year Research-status Report
新規がん遺伝子TRBファミリー分子による発癌作用の分子基盤の解明
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15K07937
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
林 秀敏 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 教授 (80198853)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | TRB1 / TRB3 / p53 / FoxO1 / PGC-1alpha / EMT / がん幹細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
TRB1/TRB3 は多くの腫瘍細胞で高発現していることが知られている。以前、TRB1 はTRB3 と同様に、がん抑制遺伝子である p53 タンパク質と結合し、p53 の転写活性を阻害していることを見出している。今回、新たに、上皮間葉転換（EMT）を正に制御し、浸潤・転移を促進する Snail などの転写因子群のTGF-betaによる発現上昇が TRB1 のノックダウンによって、抑制することを見出し。また、TRB1 のCRISPR/Cas9 法により、MCF7細胞の TRB1 を欠欠失させると、種々の機序の抗がん剤に対する感受性が上昇することを見出した。以上のことから、TRB1 が上皮間葉転換（EMT）を正に制御するとともに、抗がん剤に対する抵抗性獲得に寄与していることが示唆された。
また、インスリンや IGF などの増殖因子によって、TRB1 の発現が上昇することを明らかにし、増殖シグナルによって TRB1 の発現が正に制御されていることも示唆された。さらに、細胞増殖を負に制御することが知られ、増殖シグナルでその活性が阻害される転写因子 FoxO1 の転写活性化能を抑制し、糖新生関連因子の発現誘導も低下させることがわかった。
さらに、がんの多くでその発現が上昇している TRB3 の発現の低下を指標としたアッセイ系を確立し、様々な天然由来のライブラリー（外来薬用植物のエキスライブラリー）を用いてスクリーニングを行っており、複数の活性化合物を同定し、その作用メカニズムの解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成28年度は前年度に引き続き、TRB1のがん発生における役割に関する研究を進めると同時に、がんの悪性化における TRB1 の関与について解析を進めた。また、がん抑制に作用する p53 に加え、 FoxO1 の TRB1 による転写活性化能の抑制メカニズムの解析を進めており、 PGC-1alpha などの co-activator との結合阻害など、エピジェネティック制御についても、新規の結果を見出している。また、現在、がんの多くでその発現が上昇している TRB3 の発現の低下を指標としたアッセイ系を確立し、様々な天然由来のライブラリーを用いてスクリーニングで見出された複数の活性化合物の作用メカニズムの解析を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
1. TRB1 のがん幹細胞維持作用のメカニズムを昨年度に続き、進める。
2. TRB1 による Foxo1 の転写活性化能の抑制メカニズム、増殖シグナルによる TRB! の誘導メカニズムの解析を進める。
3. p53 が変異している腫瘍細胞における TRB1/TRB3 の作用、を解明する。
4. TRB3 の発現抑制を示す化合物群の作用メカニズムを解析し、抗腫瘍薬としての可能性を探る。
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