2015 Fiscal Year Research-status Report
Wntシグナルと小胞体ストレス応答を標的としたKSHV分子海賊機構の解明
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15K07952
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
藤室 雅弘 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (20360927)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | カポジ肉腫 / ヘルペスウイルス / 小胞体ストレス / Wntシグナル / Nigericin / Snail / GSK3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)は、健常人に感染すると2本鎖環状DNAとして細胞核内で潜伏感染する。しかし、感染者の免疫不全時に、KSHVはB細胞性リンパ腫やカポジ肉腫を引き起こす。KSHVが発現するウイルス蛋白質は、宿主細胞のシグナル伝達、翻訳後修飾、小胞体ストレス応答(UPR)を利用または破綻させることで、感染細胞のがん化や感染維持を行なう。本研究では、「Wntシグナル伝達と小胞体ストレス応答」を標的としたKSHVの分子海賊の全貌解明により、KSHVの細胞がん化や感染維持機構、さらにKSHV感染B細胞性リンパ腫(PEL)に対する抗腫瘍薬開発を実施する。なお、本年度は、下記の3課題について研究を実施した。
1) 新規抗PEL化合物の探索：K+/H+ ionophoreであるNigericinは、PEL細胞内のβ-カテニン量とCyclinD量を減少させ、PEL細胞にアポトーシスを誘導した。つまり、NigericinはPELで恒常的に活性化しているWntシグナルを阻害し、細胞死を惹起することを見出した。
2) KSHVによるSnailの安定化機構の解明：核内蛋白質のSnailは、KSHVが発現するLANAにより安定化することを見出した。なお、SnailはGSK3βによりリン酸化を受けることでポリユビキチン化され分解されるが、LANAはGSK3βを阻害し、Snailの分解に関わるリン酸化を抑制していた。
3) KSHVによるUPRの脱制御の分子機構の解明：PEL細胞において、UPRの実行因子であるPERKとIRE1の発現が抑制されていることを見出した。また、このPERKとIRE1の発現抑制がUPRが発動するpro-apoptosis経路を抑制している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究課題の進捗状況については、既に学術誌や学会でも発表していることから、順調に進展していると言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究は計画通り順調に進展している。よって、今後の研究の推進については、申請書に記載の研究計画を実施していく。
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| Causes of Carryover |
研究計画の一部が次年度に実施することとなった、よって、当該研究に必要となる消耗品費が次年度使用額として発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
実験計画書どおり実施予定の研究に必要となる消耗品費として次年度使用する。
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[Journal Article] Diallyl trisulfide induces apoptosis by suppressing NF-kappa B signaling through destabilization of TRAF6 in primary effusion lymphoma.2016
Author(s)
Shigemi Z, Furukawa Y, Hosokawa K, Minami S, Matsuhiro J, Nakata S, Watanabe T, Kagawa H, Nakagawa K, Takeda H, Fujimuro M.
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Journal Title
Int J Oncol.
Volume: 48
Pages: 293-304
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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