2016 Fiscal Year Research-status Report
Wntシグナルと小胞体ストレス応答を標的としたKSHV分子海賊機構の解明
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15K07952
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| Research Institution | Kyoto Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
藤室 雅弘 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (20360927)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ヘルペスウイルス / Wntシグナル / アポトーシス / がんウイルス / 小胞体ストレス / IRE1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス(KSHV)は、健常人に感染すると2本鎖環状DNAとして細胞核内で潜伏感染する。しかし、感染者の免疫不全時に、KSHVはB細胞性リンパ腫やカポジ肉腫を引き起こす。KSHVが発現するウイルス蛋白質は、宿主細胞のWntシグナル伝達、翻訳後修飾、小胞体ストレス応答を利用または破綻させることで、感染細胞のがん化や感染維持を行なう。本研究では、「Wntシグナル伝達と小胞体ストレス応答」を標的としたKSHVによる脱制御機構の解明を目指し下記の3課題の研究を実施した。
①KSHV感染B細胞性リンパ腫(PEL)に対する抗腫瘍化合物の探索と作用機序解析機構の解明： KイオノフォアであるNigericinは、PEL細胞内のβ-カテニンとWntシグナルの標的遺伝子産物CyclinDを減少させ、アポトーシスを誘導した。つまり、NigericinはPELで恒常的に活性化しているWntシグナルを阻害し、細胞死を惹起することを見出した。
②KSHV によるSnailの安定化の解明： KSHVの発現するLANA蛋白質は、Snailの不の制御因子GSK-3betaの細胞質局在を核局在に変化することで、Snailの安定化を誘導することを明らかにした。
③KSHVによる小胞体ストレス応答（UPR）の脱制御の分子機構の解明： KSHVが発現するウイルス蛋白質LANAとvCyclinはKSHVは細胞内のIRE1のmRNAの発現を減少させ感染細胞内のUPRを抑制することを見出した。さらに、小胞体ストレスはPEL細胞に潜伏感染しているKSHVを溶解感染（ウイルスの再活性化）へと移行させることも明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究課題の①と②は概ね研究実施計画どおりの進行状況である。課題③については既に研究成果を論文で発表するに至っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
交付申請書に記載した「研究実施計画」に従い研究を展開する予定である。予想より研究の進行が進んだ課題は前倒でさらに研究を進める。
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| Causes of Carryover |
当該年度の2-3月に行う予定だった研究課題の一つを次年度4月に行うことになり、そのための研究費（約10万円）が次年度使用額として生じた理由である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
計画書どおり、未実施の研究計画を4月以降に直ちに行い、そのための研究費として使用する。
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[Journal Article] Diallyl trisulfide induces apoptosis by suppressing NF-kappa B signaling through destabilization of TRAF6 in primary effusion lymphoma.2016
Author(s)
Shigemi Z, Furukawa Y, Hosokawa K, Minami S, Matsuhiro J, Nakata S, Watanabe T, Kagawa H, Nakagawa K, Takeda H, Fujimuro M.
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Journal Title
Int J Oncol.
Volume: 48
Pages: 293-304
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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