2015 Fiscal Year Research-status Report
土壌微生物「細胞性粘菌」由来の薬理活性物質DIFの研究
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15K07964
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
久保原 禅 順天堂大学, スポーツ健康科学研究科, 教授 (00221937)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大島 吉輝 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00111302)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 細胞性粘菌 / DIF / がん / 糖尿病 / ミトコンドリア / 走化性運動 / 免疫 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞性粘菌Dictyostelium discoideum（以後「粘菌」）は、単純な生活環を有する土壌微生物であり、発生生物学や細胞生物学のモデル生物として世界中で利用されている。我々はこの粘菌や哺乳類培養細胞を用いて細胞分化や走化性運動の機序解析を進めてきた。近年、細胞性粘菌類は、未利用創薬資源としても注目されている。DIF-1, DIF-2, DIF-3は、粘菌の柄細胞分化誘導因子として発見された低分子化合物だが、我々は、DIFsとそれらの誘導体が複数の薬理活性（抗腫瘍活性/糖代謝促進活性他）を有することを発見し、DIF誘導体の作用機序解析と、DIFsをリード化合物とした薬剤開発を進めている。平成２７年度の本研究課題において我々は以下を明らかにした。
１）いくつかのDIF誘導体がPAK1(p21-activated kinase 1)を直接阻害することによってヒト乳がん細胞MCF-7の増殖を阻害することを示した。
２）我々は、DIF-1がマウス3T3L1細胞の糖取り込みを促進することを報告してきたが、今回、DIF-1とその誘導体の１つが、細胞内に取り込まれたグルコースの代謝を促進することを見出した。また、STZ(ストレプトゾトシン)誘導性糖尿病ラットを用いて、経口投与したDIF-1がSTZラットの血糖値を下降させることを示した。
３）いくつかのDIF誘導体がミトコンドリアの活性を阻害することで、マウス骨肉腫細胞LM8の遊走（浸潤）を抑制することを示唆した。
４）いくつかのDIF-1の誘導体が自然免疫系を抑制することを示した。
５）DIF-2が、粘菌細胞の走化性運動を調節するメカニズムの解析を行った（粘菌の走化性運動は、哺乳類の好中球やがん細胞の遊走のモデルである）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DIF誘導体の有する抗腫瘍活性と糖代謝促進作用の作用機序の解析がほぼ予定通りに進んでいる。また、構造-活性相関解析から、有望なDIF誘導体を絞り込み、新たなDIF誘導体のデザインと合成も進んでいる。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究は順調に進んでおり、今後も以下を継続する。
１）DIF誘導体の有する複数の薬理活性に関して、それらの作用機序の解析を進める。
２）構造-活性相関の結果に基づいて、より有効なDIF誘導体をデザインし、合成する。
３）各種モデル動物を用いて、DIF誘導体の薬効と毒性を検討する。
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| Causes of Carryover |
私は平成27年度4月より、前任地の群馬大学生体調節研究所から現在の順天堂大学スポーツ健康科学部に移動・着任しました。そのため、研究室の立ち上げ等に時間がかかり、当初予定していた研究の一部を実施することができず、次年度に持ち越すことになりました。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成27年度に予定していた実験計画の一部を平成28年度に実施するため、その際に今回の繰り越し分を使用します。
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