2016 Fiscal Year Research-status Report
乳酸脱水素酵素を標的とする難治性てんかん制御剤の開発
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15K07966
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
井上 剛 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (40370134)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 難治性てんかん / ケトン食療法 / 乳酸脱水素酵素 / スチリペントール / 電位依存性カルシウムチャネル / 興奮性シナプス / アセチルコリン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
既存の治療薬が有効でない「難治性てんかん」の制御機構を明らかにし、創薬開発へと繋げるために、本年度は下記３項目を実施した。
１、難治性てんかんに有効な食事療法として「ケトン食療法」が知られている。我々はこれまで、ケトン食療法による抗てんかん作用に関わる分子として乳酸脱水素酵素を見出し(Science, 2015)、その乳酸脱水素酵素を阻害する化合物としてスチリペントール類似体を複数同定してきた。そこで本年度は、これらの乳酸脱水素酵素阻害剤に関してin vivo でも抗てんかん作用を示すか評価した。
２、ケトン食療法時に上昇する生体内物質として「ケトン体（アセト酢酸）」が知られている。我々はこれまで、アセト酢酸が興奮性シナプス伝達を抑制することを見出し、さらにより強力な抑制作用を持つアセト酢酸類似体も同定してきた。そこで本年度はこれらの標的を調べ、作用分子として電位依存性カルシウムチャネルを同定した。さらに in vivo 抗てんかん作用を調べ、これらが腹腔投与により抗てんかん作用を示すことを明らかにし、このアセト酢酸類似体が抗てんかん作用を発揮するのに必要な脳内濃度も決定した (Epilepsia, in press)。
３、難治性てんかんとして知られる「海馬硬化症を伴う側頭葉てんかん」に関し、そのモデルマウスを用いた解析を行い、これまでにアセチルコリンが重要な役割を果たしていることを明らかにしてきた。そこで本年度は、我々が開発してきたアセチルコリンセンサーを当該てんかんモデルに適用し、てんかん活動と脳内アセチルコリン濃度の同時測定を行い、てんかん発作時のアセチルコリン挙動を解析した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的は、難治性てんかんの新たな制御法を見出し、それに沿って創薬開発を進めることである。平成２８年度（２年目）までに、ケトン食療法に基づく治療薬開発に向け、その作用分子として乳酸脱水素酵素と電位依存性カルシウムチャネルを同定するだけでなく、それらを阻害し抗てんかん作用を示す化合物も同定している。また、新たな難治性てんかんの制御機構としてアセチルコリンを同定し、その作用機構解析も進めている。以上を踏まえて、本研究は順調に進展していると評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成２９年度において、これまで見出してきた乳酸脱水素酵素阻害剤の in vivo 抗てんかん作用について、引き続き検討する。細胞レベルの電気生理学的測定を用いたメカニズム解析も行う。また、アセチルコリンによる抗てんかん作用に関しては、その作用メカニズムを明らかにするため、脳スライス標本を用いたパッチクランプ法により細胞レベルの解析を行う。
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