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2017 Fiscal Year Annual Research Report

receptors in pathology of epilepsy induced by kainic acid

Research Project

Project/Area Number 15K07970
Research InstitutionHokuriku University

Principal Investigator

松尾 由理  北陸大学, 薬学部, 教授 (10306657)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywords癲癇 / プロスタグランジンE2 / EP3受容体 / カイニン酸 / 神経炎症 / 痙攣 / 神経細胞死 / ミクログリア
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、カイニン酸(KA)誘発癲癇モデルにて、PGE2及びEP3受容体の痙攣と神経機能障害における役割について明らかにすることを目的とした。KA投与後、PEG2合成に関わる誘導型酵素であるCOX-2とmPGES-1の発現が増加し、PGE2が海馬で産生されること、また、その受容体であるEP1~4のうち、特にEP2、3、4受容体の発現は有意に増加することを見出した。培養海馬切片のKA暴露によるCA3野神経細胞死は、EP1-4アゴニストのうち、EP3アゴニストのみが悪化させ、EPアンタゴニストのうちEP1とEP3アンタゴニストが抑制した。そこでEP3受容体欠損型マウスを用いて解析した。KA投与2時間の痙攣行動は、野生型に比べEP3欠損型で有意に軽度だった。また、4時間後の海馬歯状回でのc-fosの発現もEP3欠損型で軽度であった。さらに、痙攣誘発1日後の海馬CA3野の神経細胞の核凝縮と、3日後のcaspase-3の活性化と神経細胞脱落も、野生型に比べEP3欠損型で有意に軽度であった。KA投与4日後、野生型でみられた不安異常が、EP3欠損型では見られなかった。また、EP3欠損型ではミクログリア、アストロサイトの活性化、さらに、iNOSやTNFαの発現増加も欠損型で有意に軽度だった。EP3欠損型では野生型に比べCOX-2とmPGES-1の発現誘導が低く、海馬PGE2産生量も低値であった。以上より、痙攣後に海馬にてEP3受容体が発現増加し痙攣行動を悪化させること、さらにEP3受容体はポジティブフィードバック的にPGE2シグナルを増強し、痙攣後のグリア細胞の活性化と炎症反応、海馬神経細胞アポトーシスに寄与すること、さらにこれが不安異常にも寄与する可能性があることが示唆された。従って、EP3受容体は、側頭葉癲癇治療の新たなターゲットになるものと期待される。

  • Research Products

    (7 results)

All 2018 2017 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 2 results)

  • [Int'l Joint Research] カロリンスカ研究所(スウェーデン)

    • Country Name
      SWEDEN
    • Counterpart Institution
      カロリンスカ研究所
  • [Int'l Joint Research]

    • # of Other Countries
      1
  • [Presentation] パーキンソン病モデルでの脳炎症反応におけるEP3受容体の役割2018

    • Author(s)
      花田美憂、佐々木萌 、内藤康仁、渡辺俊、岩井孝志、尾山実砂、田辺光男、松尾由理
    • Organizer
      第138回薬理学会関東部会
  • [Presentation] mPGES-1阻害薬のマウス脳梗塞障害改善機序2018

    • Author(s)
      宿利美香、大内彩子、内藤康仁、岩井孝志、渡辺俊、尾山実砂、植松智、審良静男、Jakobsson Per-Johan、田辺光男、松尾由理
    • Organizer
      日本薬学会 第138年会
  • [Presentation] パーキンソン病モデルでの炎症反応におけるEP3受容体の役割2017

    • Author(s)
      花田美憂、佐々木萌、内藤康仁、渡辺俊、岩井孝志、田辺光男、松尾由理
    • Organizer
      第40回日本神経科学会
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 脳炎症モデル動物での神経障害における膜結合型PGE2合成酵素-1の役割2017

    • Author(s)
      松尾由理
    • Organizer
      第160回日本獣医学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] パーキンソン病での神経脱落・機能障害における膜結合型PGE合成酵素-PGE2-EP3受容体シグナル系の役割2017

    • Author(s)
      松尾由理
    • Organizer
      第39回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • Invited

URL: 

Published: 2018-12-17  

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