2016 Fiscal Year Research-status Report
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15K07973
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
沼澤 聡 昭和大学, 薬学部, 教授 (80180686)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 高インスリン血症 / Nrf2 / TRPA1 / 酸化ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2型糖尿病初期に認められる高インスリン血症は、その後の予後と密接に関係しているとともに、アルツハイマー型認知症や大腸がんなどのリスク因子にもなっている。しかし、高インスリン血症の分子機構は不明である。本研究は膵島細胞が酸化ストレスに高感受性であることに着目し、そのインスリン分泌における生理的意義を明らかにすることを目的とする。また、高インスリン血症を引き起こす分子実体として酸化ストレスに高感受性のTRPチャネルの役割を示すことにより、その病態生理学的側面を分子レベルで明らかにすることを目的とする。
平成28年度では、前年度に引き続き単離マウス膵島細胞を用いてグルコースやTRPチャネルアゴニスト（アリルイソチオシアネート、4-ヒドロキシノネナール）に対する細胞内Caやインスリン応答について、阻害剤等を用いた検討を詳細に行った。本検討により、酸化ストレス応答を制御するNrf2遺伝子の欠損動物では、膵島細胞のグルコース刺激やTRPA1を介したCa応答が野生型に比べて顕著に生じることが明らかになった。この結果は、細胞内で生じた活性酸素が膵島に高発現するTRPA1を介してインスリン分泌を刺激することを示唆する。一方、高脂肪食を長期摂取させたマウスでは、膵島に抗4-ヒドロキシノネナール抗体陽性反応が顕著に見られた。従って、脂質異常症などでは4-ヒドロキシノネナールなどの蓄積によりTRPA1チャネルが活性化し、インスリン分泌に繋がる可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
当初の計画ではTRPA1の遺伝子改変動物を導入し、インスリン分泌へのTRPA1の関与を明確にする予定であった。しかし、基本的なデータ取得に予想外に予算が取られ遺伝子改変動物を導入することが難しくなってしまった。そこで、TRPA1の関与は阻害剤の他in vitroでのsiRNAによるノックダウンで証明することに変更する。研究途中で方向性の変更があったことから、研究進捗がやや遅れることになった。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成29年度では、酸化ストレス刺激による膵β細胞からインスリン分泌におけるTRPA1やTRPM2の関与についてin vitroで検討する。MIN6やRINm5F細胞を用いて、TRPチャネルノックダウンの効果を検討する。
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[Journal Article] The pharmacokinetics of mianserin suppositories for rectal administration in dogs and healthy volunteers: a pilot study.2016
Author(s)
Nawata S, Kohyama N, Uchida N, Numazawa S, Ohbayashi M, Kobayashi Y, Iwata M, Nakajima T, Saito H, Izuka A, Yamamoto T.
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Journal Title
J Pharm Health Care Sci
Volume: 2
Pages: 12
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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