2017 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism underlying pathophysiological insulin secretion during early type 2 diabetes mellitus.
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15K07973
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
沼澤 聡 昭和大学, 薬学部, 教授 (80180686)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 酸化ストレス / TRPA1 / Nrf2 / 高インスリン血症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2型糖尿病初期に認められる高インスリン血症は、その後の予後と密接に関係しているとともに、アルツハイマー型認知症や大腸がんなどのリスク因子にもなっている。しかし、高インスリン血症の分子機構は不明である。本研究は膵島細胞が酸化ストレスに高感受性であることに着目し、そのインスリン分泌における生理的意義を明らかにすることを目的とする。また、高インスリン血症を引き起こす分子実体として酸化ストレスに高感受性のTRPチャネルの役割を示すことにより、その病態生理学的側面を分子レベルで明らかにすることを目的とする。
平成29年度では、前年度に引き続き単離マウス膵島細胞を用いてグルコースやTRPチャネルアゴニスト（アリルイソチオシアネート、4-ヒドロキシノネナール）に対する細胞内Caやインスリン応答について各種阻害剤を用いて検討を行った。本検討では、昨年までに得られた、酸化ストレス応答を制御するNrf2遺伝子の欠損動物では膵島細胞のグルコース刺激やTRPA1を介したCa応答が野生型に比べて顕著に生じる結果について追試験を行い、これらの結果を確認した。この結果は、細胞内で生じた活性酸素が膵島に高発現するTRPA1を介してインスリン分泌を刺激するという仮説を強く支持する。一方、高脂肪食を長期摂取させたマウスでは、膵島に抗4-ヒドロキシノネナール抗体陽性反応が顕著に見られたことから、脂質異常症などでは4-ヒドロキシノネナールなどの蓄積によりTrpA1チャネルが活性化し、インスリン分泌と高インスリン血症に繋がる可能性が示唆された。
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