2015 Fiscal Year Research-status Report
中枢作用性ペプチド製剤の開発と経鼻投与による臨床応用に向けた薬理学的基盤研究
| Project/Area Number |
15K07974
|
|---|
| Research Institution | Tokyo University of Science |
|---|
Principal Investigator |
岡 淳一郎 東京理科大学, 薬学部, 教授 (40134613)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山下 親正 東京理科大学, 薬学部, 教授 (30622188)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | 経鼻投与 / GLP-2 / GLP-1 / Neuromedin U / うつ病 / 認知症 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ストレスによるHPA系過剰活性化によるうつ病は既存抗うつ薬に抵抗性を示す。我々は、神経ペプチドGLP-2が治療抵抗性うつ病モデル動物で抗うつ作用を示すことを報告し、臨床応用を目指して平成26年度に経鼻投与で抗うつ作用を発現する製剤化を行い、国内特許出願を行った。また、認知症ではグリアが産生する炎症性サイトカイン等による脳内炎症症状が初期症状を誘発・増悪することが考えられており、我々は、GLP-1やNeuromedin U (NmU)が認知症状の予防及び改善作用を有することを既に報告した。上述のGLP-2経鼻投与用製剤化方法をGLP-1やNmUにも適用することにより、臨床応用も可能となることが期待できる。本年度は、国際特許協力条約に基づくPCT出願を行うとともに、新規作用機序をもつペプチド医薬品の創薬基盤となることを目的として、経鼻投与によるGLP-2誘導体、GLP-1誘導体及びNmU誘導体の作用について検討した。
経鼻投与用GLP-2誘導体の付加部分の配列を、一部変更した誘導体や一部削除した誘導体による脳内移行性を調べた結果、抗うつ様作用に重要と考えられる視床下部と海馬に有意な局在が認められた。安定性試験では、選択的分解酵素DPP-4に抵抗性を示した｡強制水泳試験および尾懸垂試験において、経鼻投与後に抗うつ様作用がみられ、治療抵抗性うつ病モデルマウスでも抗うつ様作用がみられた。
同様の付加体を付けたGLP-2誘導体とNmU誘導体は、いずれも経鼻投与により認知症初期段階で生じる炎症由来学習障害を抑制した。PCT出願の内容は2016年3月10日に国際公開された(WO 2016/035820 A1)。
当初計画よりも研究が進展したため、当初予算を変更して研究費の前倒し請求を行い、経鼻投与用中枢作用性ペプチド誘導体を追加作製して実験に用いた｡今後、製薬企業との連携により、トランスレーショナル研究を推進する予定である。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
交付申請書では、経鼻投与用GLP-2誘導体を用いた研究として、1) 蛍光色素を付加した誘導体を用いて、経鼻投与後の脳内局在を明らかにする。2) 溶媒だけでなく、界面活性剤等の併用による安定性及び中枢移行性を調べて、最も効率良く中枢移行を達成できる方法を確立する。3) 強制水泳試験を用いて、抗うつ様作用を調べる。治療抵抗性モデルでは尾懸垂法も用いる。4) 血中コルチコステロン含量の変化を調べる。上述のように、ストレス予備状態あるいは脆弱状態にある動物にさらにストレスが加わった時に生じる変化について検討する。
経鼻投与用GLP-1誘導体及びNmU誘導体を用いた研究として、5) 蛍光色素を付加した誘導体を用いて、経鼻投与後の脳内局在を明らかにする。6)安定性及び中枢移行性を調べて、最も効率良く中枢移行を達成できる方法を確立する。7) 認知障害改善作用…経鼻投与後にLPS誘発学習障害、糖尿病性学習障害生等に対する作用を検討する。8) 海馬スライスにおけるシナプス伝達の基本特性を明らかにし、シナプス可塑性(LTP及びLTD)について調べる、ことを目的とした。
現在まで、1）、3）、5）、6)、及び7)に関して、上述のようにほぼ目的を達成し、その1部は学術誌に投稿中である (International Journal of Pharmaceutics及びCNS Neuroscience & Therapeutics)。2）と6)に関しては、現在検討中であり、4)と8)は来年度実験予定である。
|
| Strategy for Future Research Activity |
平成27年度の実験を継続するとともに、その成果に基づいて下記のような展開を行う。
平成28年度は、経鼻投与用GLP-2誘導体が、経鼻投与後にそのような経路を経て脳脊髄液中に拡散するのかを明らかにし、以前に報告した脳室内投与によるGLP-2単体での作用部位および作用機序と同じか否かを中心に検討する。また、ヒトの研究から大うつ病のバイオマーカーと考えられているリン酸エタノールアミンが齧歯類でも変動するかを確認し、GLP-2誘導体の効果を判定する｡さらに、経鼻投与用Neuromedin U誘導体および経鼻投与用GLP-1誘導体を用いて、アルツハイマー病モデル動物での学習障害改善作用について検討する。得られた結果を取り纏め、成果の発表を行う。さらに、国内特許ならびに外国特許を取得後、本学トランスレーショナルリサーチセンターの協力を得て、小規模臨床研究の実施あるいは提携先企業の選択及び共同開発に取り組む。
|
| Causes of Carryover |
前倒し請求で配分された研究代表者分と当初配分された分担研究者分のうち、単価の変動や消費税額の変動により予想より支出額を28,008円低く抑えることができた。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
来年度は、上記金額も含めて主に物品費として動物や試薬代に使用予定である｡
|
-
-
-
-
-
[Presentation] 経鼻投与用GLP-2誘導体の中枢薬理作用2016
Author(s)
中村龍治、濱田幸恵、堀口道子、恒岡弥生、中尾優介、山下親正、岡淳一郎
Organizer
トランスレーショナルリサーチ(TR)センター第3回シンポジウム
Place of Presentation
東京理科大学葛飾キャンパス図書館大ホール (東京都葛飾区)
Year and Date
2016-01-23
-
-
-
-
-
-
