2017 Fiscal Year Annual Research Report
Pharmacological and translational studies of centrally-acting peptide derivatives specialized in the delivery to the brain by the intranasal administration
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15K07974
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| Research Institution | Tokyo University of Science |
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Principal Investigator |
岡 淳一郎 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (40134613)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
山下 親正 東京理科大学, 薬学部薬学科, 教授 (30622188)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 経鼻投与 / 中枢移行性 / GLP-2 / GLP-1 / Neuromedin U / Oxytocin / うつ病 / 認知症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ストレスによるHPA系過剰活性化によるうつ病は既存抗うつ薬に抵抗性を示す。我々は、神経ペプチドGLP-2が治療抵抗性うつ病モデルマウスで抗うつ作用を示すことを報告し、臨床応用を目指して平成26年度に経鼻投与で抗うつ作用を発現する誘導体化を行い、国内特許及びPCT出願を行った。平成27年度に、経鼻投与用GLP-2誘導体が、抗うつ作用に重要と考えられる視床下部と海馬に有意な局在が認められること、治療抵抗性うつ病モデルマウスでも抗うつ作用を示すことを報告した。さらに、我々が既に認知症状予防及び改善作用を報告しているGLP-1やNeuromedin Uに同様の誘導体化法を適用することにより、経鼻投与で学習障害改善作用がみられることを報告した。平成28年度は、経鼻投与されたGLP-2誘導体が、嗅神経および三叉神経を介して中枢へと移行している可能性を示すと共に、ヒト大うつ病で報告されているバイオマーカーが治療抵抗性うつ病モデルマウスでも同様の変化を示し，経鼻投与したGLP-2誘導体がこれを回復させることを見出した。
平成29年度は、GLP-2誘導体を脳室内投与した場合の作用発現時間と用量反応関係をGLP-2単体と比較した結果、誘導体化は経鼻投与での中枢移行性に寄与するが作用自体には影響しないことを見出した。また、培養細胞を用いた実験から、本誘導体化により細胞内に効率良く取り込まれ、かつ細胞質内に遊離することを見出した。さらに、oxytocinを誘導体化して経鼻投与することにより学習記憶改善作用がみられることを報告した。ヒトの鼻粘膜の90％以上は三叉神経支配の呼吸上皮であり，三叉神経を介して中枢移行が可能な本誘導体は、経鼻投与により臨床でも精神神経疾患に対して充分効果を発揮する可能性が示された。
PCT出願から特許出願移行中の米国とEUからのコメントに対して回答を送付した。
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