2015 Fiscal Year Research-status Report
エンドセリンETB受容体を標的とした新規脳機能改善薬の開発
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15K07981
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| Research Institution | Osaka Ohtani University |
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Principal Investigator |
小山 豊 大阪大谷大学, 薬学部, 教授 (00215435)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
道永 昌太郎 大阪大谷大学, 薬学部, 助教 (60624054)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | エンドセリン / 脳浮腫 / アストロサイト / ETB受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、脳病態時におけるエンドセリン（ET）の役割について、脳浮腫の産生に関与する因子のとの関連を研究し、平成27年度では以下の知見が得られた。
・ET受容体遮断薬の脳浮腫抑制作用の検討に先立ち、Fluid percussionにより損傷を受けた脳での浮腫発生の時間経過を検討した。マウス大脳にFluid percussion傷害(FPI)を与えると、6時間後より傷害側での水分含量の増加(脳浮腫)が生じた。この脳浮腫は、FPI後2日で最大となり5日後まで維持された。Evans blueの漏出による血管透過性の測定は、FPIを受けた大脳では、血管透過性が高まることを示した。またFPIにより脳内ET-1の発現が増加した。
・FPI後2日目よりETB受容体拮抗薬BQ788を投与したところ、マウス大脳での水分含量および血管透過性の増加が抑制された。一方、ETA受容体拮抗薬FR139317の投与は、FPIによる水分含量の増加に影響しなかった。以上の結果は、FPIにより増加したET-1が脳浮腫の発生に関与することを示唆する。
・ETB受容体と脳浮腫の関連と明らかにするため、ETB受容体発現に対する抗脳浮腫薬の作用を検討した。抗浮腫作用を持つデキサメタゾン(DEX)は、ラット培養アストロサイトでのETB受容体mRNAおよびタンパクの発現量を低下させた。このことより、DEXの抗脳浮腫作用の一部に、ETB受容体の発現抑制が関わる可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
新規脳浮腫改善薬としてのET受容体拮抗薬の有効性を明らかにする検討において、当初、脳挫傷を想定した動物モデルであるFPI傷害での、浮腫発生とET-1発現変化を明らかにすることを本年度の計画とした。この点については、上記の通り、FPI後の浮腫発生とET-1発現増加に相関がみられたこと、更にETB拮抗薬に浮腫抑制作用が認められたなど、当初の計画を達成できたと考える。一方で、ETB受容体刺激薬による神経再生促進作用に関する検討では明確な結果が得られておらず、次年度での継続した検討が必要である。
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| Strategy for Future Research Activity |
ETB受容体拮抗薬による脳浮腫の抑制について、Ｈ27年度遂行の脳浮腫モデルでの結果を受け、より臨床応用を想定した検討を行なう。BQ788は脳内移行が困難なペプチド性化合物のため、次年度以降は末梢投与可能なET拮抗薬を用い、同様の脳血管透過性への作用を検討する。マウス脳挫傷モデルでの脳浮腫に対し、bosentan、A192621、SB234551などET受容体拮抗薬を末梢投与し、マーカー分子の漏出等を検討する。
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| Causes of Carryover |
本年度の助成金の使用は、ほぼ計画通りにその多くが物品費に充てられた。次年度使用額が生じた理由は、会計年度末に残金が小額となったため、年度内での必要物品の購入が出来ず、これを次年度での購入としたためである。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
当初の計画通り、この額は次年度での物品購入に充てる予定である。
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