2016 Fiscal Year Research-status Report
活性海洋天然物を基軸とするがん微小環境を標的とした創薬化学研究
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15K07996
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
古徳 直之 大阪大学, 薬学研究科, 助教 (20362618)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 天然活性物質 / 海洋天然物 / 創薬化学 / 抗がん剤 / がん微小環境 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度に引き続き、がん微小環境に選択的に作用する海洋天然物を基軸とした創薬化学研究として、グルコース飢餓環境選択的がん細胞増殖阻害活性を有する新規ポリケチドbiakamide類について、前年度まででほぼ確立していた合成法を利用して各種類縁体を合成し、構造活性相関の解析を行った。全合成の過程で得られる、部分的に官能基の欠損した化合物や、各種立体異性体などについて活性評価を行った結果、分子中に２カ所存在する二級メチル基の立体化学は活性発現に寄与しないことが明らかになった。これらのメチル基を除去したアナログ化合物も天然物と同等の活性を示したことから、これを基盤としてチアゾール基やN-メチルアミド基等の特徴的な官能基を種々変換した類縁体合成を展開し、詳細な構造活性相関に関する知見を得ることができた。また、このデメチルアナログは天然物と比較して短工程、高収率で容易に大量合成可能だったため、現在、本化合物について、腫瘍移植モデルマウスを用いたin vivo抗腫瘍活性評価についても検討を始めている。
一方、低酸素環境選択的がん細胞増殖阻害物質furospinosulin-1については、in vivoにおける有効性の向上を目指して、血中滞留期間を延長し、かつ腫瘍組織に選択的に集積させるためのナノスフェア製剤化を目指すべく、昨年度に引き続き、PEG化したモノマー構造の最適化に向けて種々の化合物を合成した。今後、これらの活性評価を行った後、ナノスフェア製剤化を進める。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
Biakamide類に関する研究については当初の計画通り順調に進展しており、次年度の計画を開始できる状況が整っている。一方で、furospinosulin-1については、最近になって、低酸素環境下におけるがん細胞増殖阻害活性試験の再現性が取れなくなっており、化合物の評価ができない状態になっている。現在、原因を調査中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
Biakamide類については、作用メカニズム解析を検討する。今年度の検討で得られた構造活性相関の知見をもとに、活性発現への影響が少ない部位を特定し、タグや光反応性基を導入したフォトアフィニティープローブ分子を合成し、標的分子の同定を目指す。これまでの検討から、biakamide類がミトコンドリアに作用していることを強く示唆する結果が得られているため、これを検証する目的で、化合物の細胞内局在を明らかにするための蛍光イメージングを計画している。並行して、化合物の有用性を検証すべく、in vivo抗腫瘍活性評価についても引き続き検討する。
Furospinosulin-1については、上述の問題を解決すべく、まずは低酸素環境における増殖阻害活性を再現性良く評価できる実験系の構築を最優先課題とする。これが確立でき次第、化合物の構造最適化からDDS製剤化、およびin vivo評価へとつなげていく予定である。
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| Causes of Carryover |
上述の通り、biakamide類に関する研究は順調に進展し、共通の合成中間体を用いて各種類縁体が効率よく合成できたため、合成に必要な試薬類の購入費を想定より削減できた。一方でfurospinosulin-1については、低酸素環境下で培養したがん細胞に対する活性評価に再現性が取れなくなり、化合物の有効性が評価できなかったため、in vivoにおける有効性の向上を目指したナノスフェア製剤化の検討に移れなかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
Furospinosulin-1に関する研究を進展させるために、まずは低酸素環境における増殖阻害活性を再現性良く評価できる実験系を構築する。これが確立でき次第、化合物の構造最適化からDDS製剤化、およびin vivo評価へとつなげていく予定であり、in vivo評価に用いる実験動物の購入や、化合物の大量合成に必要な試薬類の購入等の費用に充当する。
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