2016 Fiscal Year Research-status Report
トリテルペンを創薬テンプレートとしたデュアルメカニズムの抗HIV薬創製研究
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15K07998
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
柏田 良樹 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 教授 (30169429)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 直伸 徳島大学, 大学院生物資源産業学研究部, 准教授 (40455598)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 抗HIV薬 / トリテルペン / 薬剤耐性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬剤耐性HIVに対しても効果のある抗HIVリードの探索を目的として，本研究グループがこれまでの研究により発見した強力な抗HIVトリテルペン誘導体に逆転写酵素分子であるAZTを縮合させた化合物合成とその活性評価を実施した。
これまでの研究で，betulinやbetulinic acidの3位にdimethyl succinyl, dimethyl glutaryl, glutaryl等を導入する化学的修飾が抗HIV活性を上昇させることが明らかになっている。特に3',3'-dimethylsuccinyl-betulinic acid (bevirimat)は，HIV成熟阻害作用を示すfirst-in-classの抗HIV化合物であり，AIDS治療薬としての臨床試験が実施された化合物である。前年度は、アミノ酸を構造中に含むリンカーをデザインし，betulin誘導体とのconjugateを合成し，抗HIV活性評価を行い，bevirimatよりも強い抗HIV活性を示す化合物を見出した。しかし，これまでの誘導体はAZTのリン酸化部位を縮合に利用していた点に改善できる可能性があると考え，3-O-acylbetulinic acid誘導体と逆転写酵素阻害剤であるAZTとの縮合部位をAZTの5'以外の位置で結合させた2タイプのconjugateをデザインし，化合物の合成を行った。
合成した化合物の抗HIV活性を評価したところ，bevirimat及びAZTよりも強力な抗HIV活性を示す化合物が見出された。本化合物の抗HIV活性は，前年度に見出した化合物よりも協力であった。この結果をもとに，関連の化合物合成をさらに検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は，3位に各種エステルを有する3-O-acylbetulinic acid誘導体と逆転写酵素阻害剤であるAZTとの縮合部位をAZTの5'以外の位置で結合させた2タイプのconjugateをデザインし，化合物の合成を行った。
合成した化合物の抗HIV活性を評価したところ， bevirimat及びAZTよりも強力な抗HIV活性を示す化合物が見出された点において，評価できる成果があげられていると判断できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度の研究で得られたbetulin誘導体に対応するbetulin酸誘導体の合成を行っており，両者の活性の比較を行う。また，本年度の研究で見出されたbetulin酸誘導体については，メカニズムの検討を共同研究者に依頼するとともに，本化合物をモデルにして，関連化合物の合成を行い，さらに活性の強い化合物の発見を目指す。
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Research Products
(3 results)
