2015 Fiscal Year Research-status Report
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15K08006
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| Research Institution | Yokohama College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
鰐渕 清史 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (00613663)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
増井 悠 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (70714377)
高橋 孝志 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (80110724)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Helicobacter pylori / ビタミンD3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ピロリ菌の感染は、慢性萎縮性胃炎および消化性潰瘍の原因であり、長期間に渡るピロリ菌保菌者では、胃癌を発症するリスクが顕著に高まる。本菌の除菌は、これら消化器病を予防・治療する上で重要であるが、副作用や耐性菌による除菌率低下の問題を抱えている。ピロリ菌を選択的に殺菌し、黄色ブドウ球菌、大腸菌、サルモネラや緑膿菌などに対しては活性を示さない新規抗ピロリ菌化合物VDP1の発見により、これまで行なわれてきたピロリ菌治療に新たな可能性が示された。このようにIn vitro試験では非常に強い抗ピロリ菌活性を示しているが、「薬」を視野に入れた際には、安全性や安定性、化合物の動態、また副作用など様々な検討が必要となる。現在、抱えている本化合物の一番の問題は様々な検討を行う為の化合物量の供給である。本課題では化合物の誘導化を考慮した効率的大量生産である。VDP1は非常にシンプルな骨格構造をもつ化合物であるが故に、調製の難しい化合物でもある。そこでピロリ菌に対してVDP1の様々なアッセイに用いるための化合物のグラムスケールでの大量合成を目的とした。これまでにビタミンD3の酸化分解により調整していたが、ビタミンD3の熱、光への安定性の問題やトリエン構造による望まない部位での酸化反応の進行などが起き、精製ステップが煩雑となり低収率となってしまう。酸化条件の検討結果より当初の15%収率から32%へと改善された。しかし別の二重結合で切断された副生成物も確認されたことから、ビタミンD3のトリエン構造が根本的に改善しなければならない問題となった。これを解決するためトリエン構造のA環部位のジエンが副反応を起こす原因であることから、Diels-Alder反応によってジエンをマスクすることを計画し98%と良好な収率で光や熱に安定であり、ビタミンD3よりも水溶性の高いビタミンD3誘導体を得ることに成功した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
VDP1の化合物量供給を目的にビタミンD3からの酸化分解条件の詳細な検討を行うことで収率を2倍まで改善することができた。しかし、副生成物や精製の煩雑さは解消されておらずこれ以上の収率改善は困難だと感じられてた。そこでトリエン構造のA環部位のジエンが副反応を起こす原因であることから、Diels-Alder反応によってジエンをマスクすることを計画した。これによりビタミンD3の熱や光への安定性を上げ、狙った切断箇所以外を潰すことができ、さらに反応生成物の水溶性を高めることで酸化切断後の精製簡略化を行うことができることになる。検討の結果98%と良好な収率で光や熱に安定であり、ビタミンD3よりも水溶性の高いビタミンD3誘導体を得ることに成功した。切断条件はある程度最適化されたため、このビタミンD3誘導体を用いれば収率改善の目標値が達成できることができる。
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| Strategy for Future Research Activity |
目的のビタミンD3誘導体を得ることに成功したため、これを用いて酸化分解の検討を行いVDP1の生産収率の改善を目指す。本反応ではVDP1の大量合成は達成できるが、立体異性体など各種誘導体を合成することが難しい。そこでVDP1の抗ピロリ菌活性への構造最適化や構造活性相関をみることを目的にWieland-Miescher ketoneを原料にVDP1が持つ４つの不斉点をコントロールしながら各種立体の異なる化合物を合成し、VDP1と同様に抗ピロリ菌活性の検討を行っていく。
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| Causes of Carryover |
当初の計画では様々な酸化反応を検討しビタミンD3からの化合物調製を考えていた。しかし、１反応を詳細に検討していくことでロスなく問題を一つずつ解決できたことと、年度末に学会があったためこれらが来年度支出になり、本報告時では次年度使用額が生じている。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
合成計画に余裕が出てきているため、誘導体の合成を行うとともに、論文投稿費や学会参加費が次年度に持ち越されたため、これらの支出に利用する。
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