2016 Fiscal Year Research-status Report
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15K08006
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| Research Institution | Yokohama College of Pharmacy |
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Principal Investigator |
鰐渕 清史 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (00613663)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
増井 悠 横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (70714377)
高橋 孝志 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (80110724)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | Helicobacter pylori / ビタミンD3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ピロリ菌の感染は、慢性萎縮性胃炎および消化性潰瘍の原因であり、長期間に渡るピロリ菌保菌者では、胃癌を発症するリスクが顕著に高まる。本菌の除菌は、これら消化器病を予防・治療する上で重要であるが、副作用や耐性菌による除菌率低下の問題を抱えている。ピロリ菌を選択的に殺菌し、黄色ブドウ球菌、大腸菌、サルモネラや緑膿菌などに対しては活性を示さない新規抗ピロリ菌化合物VDP1の発見により、これまで行なわれてきたピロリ菌治療に新たな可能性が示された。このようにIn vitro試験では非常に強い抗ピロリ菌活性を示しているが、「薬」を視野に入れた際には、安全性や安定性、化合物の動態、また副作用など様々な検討が必要となる。現在、抱えている本化合物の一番の問題は様々な検討を行う為の化合物量の供給である。本課題では化合物の誘導化を考慮した効率的大量生産である。VDP1は非常にシンプルな骨格構造をもつ化合物であるが故に、調製の難しい化合物でもある。これまでにビタミンD3の酸化分解により調整していたが、ビタミンD3の熱、光への安定性の問題やトリエン構造による望まない部位での酸化反応の進行などが起き、精製ステップが煩雑となり15%と低収率であった。ビタミンD3のトリエン構造が問題となるため、トリエン構造のA環部位のジエンが副反応を起こす原因であることから、Diels-Alder反応によってジエンをマスクすることを計画し98%と良好な収率で光や熱に安定であり、ビタミンD3よりも水溶性の高いビタミンD3誘導体を得ることに成功した。これを酸化分解することで71%と非常に高収率でVDP1を得ることに成功した。また、本反応の結果から、他に得られる副産物が全て高極性となりVDP1と容易に分割可能であることも明らかとなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
VDP1はビタミンD3分解物より発見された化合物であり、ビタミンD3のC/D環に相当する部位である。これまでに我々はVDP1をルテニウム/過ヨウ素酸ナトリウムを用いたビタミンD3の酸化分解により調整していたが低収率であった。こうした反応では様々な二重結合切断された副生成物も確認されており、さらに副生成物がVDP1と良く似た極性を示してしており、精製面でも課題を残していた。ビタミンD3のトリエン構造が根本的に改善しなければならない問題であるため、ビタミンD3の誘導体化を試みた。トリエン構造のA環部位のジエンが副反応を起こす原因であり、Diels-Alder反応によってジエンをマスクすることを計画した。これによりビタミンD3の熱や光への安定性を上げ、さらに反応生成物の水溶性を高めることで酸化切断後の精製簡略化を行うことができることになる。4-phenyl-1,2,4-triazoline-3,5-dione(PTAD)によるaza-Diels-Alder反応を行った結果、98%と良好な収率で光や熱に安定であり、ビタミンD3よりも水溶性の高いビタミンD3誘導体を得ることに成功した。そこでこの誘導体に対して、ルテニウム/過ヨウ素酸ナトリウムを用いた酸化分解を行った結果、で71%と非常に高収率でVDP1を得ることに成功した。このように高収率でVDP1を得られたため、gスケールでの合成も容易となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
VDP1はビタミンD3分解物より発見された化合物であり、ビタミンD3のC/D環に相当する部位である。これまでに我々はVDP1をルテニウム/過ヨウ素酸ナトリウムを用いたビタミンD3の酸化分解により調整していたが低収率であった。ビタミンD3よりも水溶性の高いビタミンD3誘導体を得ることに成功し、ルテニウム/過ヨウ素酸ナトリウムを用いた酸化分解を行った結果、で71%と非常に高収率でVDP1を得ることに成功した。このように高収率でVDP1を得られたため、gスケールでの合成も容易となった。現在、VDP1の細胞障害活性等についても共同研究先で検討されており、胃がんについても選択性を見せるような結果が得られてきている。今後、ピロリ菌治療と胃がんを考えた化合物設計を行なっていく。
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| Causes of Carryover |
当初の計画から予想以上の効率化ができた。また年度末の学会等の支出が来年度支払いになったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
論文投稿にかかる費用および学会参加関連費用として使用
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