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2015 Fiscal Year Research-status Report

マルチテンプレート手法のポリファーマコロジー医薬への応用展開

Research Project

Project/Area Number 15K08015
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

谷内出 友美  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教 (20401284)

Project Period (FY) 2015-04-01 – 2018-03-31
Keywordsブロモドメイン / BETファミリータンパク質 / サリドマイド / エピジェネティクス / 構造活性相関 / 構造展開 / 医薬品探索
Outline of Annual Research Achievements

ポリファーマコロジー医薬の一創製手法として当研究代表者らがこれまで提案してきているマルチ創薬テンプレート手法を用いたBRD阻害活性を有するポリファーマコロジー活性化合物 (多重標的性を有する化合物)の創製という目的を達成すべく、平成27年度は、研究計画の第一段階であるBRD4阻害活性を有する化合物の探索及び創製、および創製した活性化合物の生化学的、細胞生物学的解析を遂行した。
具体的には、サリドマイドを始原化合物に設定した当研究代表者らの化合物ライブラリーから代表的な化合物について活性拡張研究を行い、続いてBRD4阻害作用を指標とした医薬化学的な構造展開研究・構造活性相関解析、それに関わる諸要因の現象的・分子作用レベル的な解析、ならびに創製し薬理活性が認められた誘導体の各現象に関わる情報伝達系の解析を遂行した。その結果、以下(1)から(4)等の成果を上げた。
(1)サリドマイド関連化合物の活性拡張研究
(2)(1)に基づく新規BRD4阻害剤の創製、構造展開及び構造活性相関研究:N6-benzoyladenine骨格を有する新規BRD4阻害剤の創製に成功した。得られた活性化合物群は比較的小分子であり、一般的に挑戦的とされている小分子によるprotein-protein interaction (PPI)の制御を実践できたと考えている。また、構造活性相関についても一定の解答を得ている。
(3)創製したBRD4阻害剤の表現型解析:all-trans retinoic acid (ATRA)による白血病細胞分化誘導の促進活性及びTNF-alpha産生阻害活性を見出した。
(4)創製したBRD4阻害剤が影響を及ぼす下流シグナルの解析:Myc level抑制の確認。現在詳細な解析が進行中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

サリドマイドをマルチ創薬テンプレートに設定し、構造展開によりN6-benzoyladenine骨格を有する新規BRD4阻害剤の創製に成功した。小分子でエピジェネティクスに関与するprotein-protein interaction (PPI)を制御することも実践できたと考えている。また、構造活性相関解析により、研究の第二段階であるポリファーマコロジー活性化合物を創製する際に重要な情報も得ることが出来た。さらに、創製した化合物群に関わる諸要因の現象的・分子作用レベル的な解析、ならびに創製し薬理活性が認められた誘導体の各現象に関わる情報伝達系の解析を遂行することもできた。以上より、当初の予定通りに研究課題を進展させることが出来ていると考えている。

Strategy for Future Research Activity

本年度の研究で集積したデータを十分に踏まえた上で、次年度は研究の第二段階、ポリファーマコロジー活性化合物への展開研究を推進する。具体的には、N6-benzoyladenine骨格を有する新規BRD4阻害剤の創製研究で得られた構造活性相関解析の情報を元に、ポリファーマコロジー活性化合物への展開を行う。標的タンパク質として、ヒストン脱アセチル化酵素やユビキチンリガーゼ、キナーゼを検討している。これにより、マルチ創薬テンプレート手法のポリファーマコロジーへの応用展開という新たな活性化合物創製手法の創出に先鞭を付けることが出来ると考えている。さらに、研究の進捗を観ながら、それらに関わる諸要因の現象的・分子作用レベル的な解析、ならびに各現象に関わる情報伝達系の解析の検討(第三段階)に入る。具体的には、がんに関連する下流シグナルとしてMyc、炎症に関連してTNF-alphaやIL-6などのサイトカインの評価を検討している。これにより高次のポリファーマコロジー活性化合物創製を目指す。
本研究計画の作業仮説構築の基盤になっている事象は、本研究代表者らのこれまでの蓄積した情報や技術によるものであり、それらを十分に生かして順調に進行させられると考えているが、仮に計画している標的タンパク質に対してのポリファーマコロジー活性化合物が創製できない場合は適宜軌道修正する。具体的には生体内機能の縮重性に着目し、標的タンパク質の関連タンパク質等に随時シフトさせる。例えば、評価系(ルシフェラーゼアッセイ)を既に確立してある核内受容体へのシフトを考えている。本研究の目的の一つはポリファーマコロジー活性化合物の創製であるため、この軌道修正も活性拡張探索の一手法となり得、意義のある展開になると考える。また、下流シグナルに関しても適宜修正する。例えば、NF-κBなどのサイトカインや他の転写因子へのシフトを考えている。

  • Research Products

    (12 results)

All 2016 2015 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Discovery and structure-activity relationship studies of N6-benzoyladenine derivatives as novel BRD4 inhibitors.2015

    • Author(s)
      Tomomi Noguchi-Yachide, Taki Sakai, Yuichi Hashimoto, Takao Yamaguch.
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem.

      Volume: 23 (5) Pages: 953-959

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2015.01.022.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Synthesis of new hydantoins bearing glutarimide or succinimide moiety and their evaluation for cell differentiation-inducing and anti-angiogenic activities.2015

    • Author(s)
      Jun-ichi Yamaguchi, Tomomi Noguchi-Yachide, Yuka Sakaguchi, Chiaki Shibata, Shinnosuke Kanuma, Akiko Yoshizaki, Yuka Takizawa, Yuichi Hashimoto.
    • Journal Title

      Heterocycles

      Volume: 91 (4) Pages: 764-781

    • DOI

      10.3987/COM-15-13184

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Effects of alkyl side chains and terminal hydrophilicity on vitamin D receptor (VDR) agonistic activity based on the diphenylpentane skeleton.2015

    • Author(s)
      Takashi Misawa, Momoko Yorioka, Yosuke Demizu, Tomomi Noguchi-Yachide, Nobumichi Ohoka, Megumi Kurashima-Kinoshita, Hitomi Motoyoshi, Hisao Nojiri, Atsushi Kittaka, Makoto Makishima, Mikihiko Naito.
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem. Lett.

      Volume: 25 (22) Pages: 953-959

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2015.09.030.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] AF-1 領域による機能制御を指向した新規アンドロゲン受容体モジュレーターの創製2016

    • Author(s)
      沼館 慧剛, 谷内出 友美, 梅田 香織, 槇島 誠, 橋本 祐一, 藤井 晋也
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2016-03-26 – 2016-03-29
  • [Presentation] 核内受容体リガンドを指向した1,3,5-トリアジン誘導体の設計と構造展開2016

    • Author(s)
      海東 和麻, 谷内出 友美, 中津 亜紀, 森 修一, 橋本 祐一, 影近 弘之, 藤井 晋也
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2016-03-26 – 2016-03-29
  • [Presentation] ベンゾイルアデニン骨格を有する新規BRD4 阻害剤の創製2016

    • Author(s)
      雨宮 聖花, 境 太希, 橋本 祐一, 山口 卓男, 谷内出 友美
    • Organizer
      日本薬学会第136年会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県・横浜市)
    • Year and Date
      2016-03-26 – 2016-03-29
  • [Presentation] Novel BRD4 inhibitors with a N6-benzoyladenine skeleton2015

    • Author(s)
      Tomomi Noguchi-Yachide, Taki Sakai, Yuichi Hashimoto, Takao Yamaguchi
    • Organizer
      The international chemical congress of pacific basin societies (Pacifichem2015)
    • Place of Presentation
      Hawaii Convention Center (Hawaii, USA)
    • Year and Date
      2015-12-15 – 2015-12-20
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 新規PPARαアゴニストの探索と構造展開、およびhACC2阻害活性評価2015

    • Author(s)
      岡崎 翔吾、境 太希、谷内出 友美、石川 稔、橋本 祐一、山口 卓男
    • Organizer
      第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      幕張国際研修センター(千葉県・千葉市)
    • Year and Date
      2015-11-25 – 2015-11-27
  • [Presentation] ノンセコステロイド型ビタミンD受容体リガンドの創製~官能基変換による活性制御~2015

    • Author(s)
      三澤隆史、依岡桃子、出水庸介、谷内出友美、大岡伸通、木下恵愛、野尻久雄、橘高敦史、槇島誠、内藤幹彦、栗原正明
    • Organizer
      第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • Place of Presentation
      幕張国際研修センター(千葉県・千葉市)
    • Year and Date
      2015-11-25 – 2015-11-27
  • [Presentation] アンドロゲン受容体AF-1モジュレーターの創製2015

    • Author(s)
      沼館慧剛、谷内出友美、梅田香織、槇島誠、橋本祐一、藤井晋也
    • Organizer
      日本ケミカルバイオロジー学会 第10回年会
    • Place of Presentation
      東北大学(宮城県・仙台市)
    • Year and Date
      2015-06-10 – 2015-06-12
  • [Presentation] Development of pharmacological chaperone candidates for Retinitis Pigmentosa and Niemann-Pick type C1 disease.2015

    • Author(s)
      Tomomi Noguchi-Yachide
    • Organizer
      IWBBIO 2015 (3rd International Work-Conference on Bioinformatics and Biomedical Engineering)
    • Place of Presentation
      The University of Granada (Granada, Spain)
    • Year and Date
      2015-04-15 – 2015-04-17
    • Int'l Joint Research
  • [Remarks] 所属研究室ホームページ

    • URL

      http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-8ken-HP/Index.html

URL: 

Published: 2017-01-06  

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