2017 Fiscal Year Annual Research Report
Application of the multi-template approach for the development of polypharmacological agents
| Project/Area Number |
15K08015
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
谷内出 友美 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 講師 (20401284)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | ポリファーマコロジー / エピジェネティクス / 翻訳後修飾 / 構造展開 / 構造活性相関 / ブロモドメイン / HDAC / myc |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者が発見したBRD4阻害剤の新規骨格であるN6-benzoyladenine骨格を有する BRD4阻害剤の構造展開および構造活性相関研究を継続した (1)。続いて、集積した構造活性相関に関する情報を基に、ポリファーマコロジー（多重標的型）活性化合物への構造展開研究を遂行した。具体的には、BRD4阻害剤と同様にアポトーシス等を制御するヒストン脱アセチル化酵素 (HDAC) 阻害剤に着目し、マルチ創薬テンプレート手法を用いて、BRD4/HDAC二重阻害活性化合物へと展開し、構造活性相関情報を取得した (2)。また、創製した活性化合物に関わる諸要因の下流シグナルへの影響を検討することで、高次のポリファーマコロジー活性化合物としての有用性を実験的に実証した (3, 4)。さらに、ポリファーマコロジー医薬創製の拡張研究として、HDAC以外の標的タンパク質を探索した (5, 6)。結果、以下の成果を上げた。
(1)N6-Benzoyladenine型BRD4阻害剤の創製、構造展開及び構造活性相関研究、(2)BRD4/HDAC二重阻害剤の創製、構造活性相関研究、(3)BRD4/HDAC二重阻害剤のMyc産生阻害活性、アポトーシス誘導活性の検討、(4)BRD4阻害剤に感受性低い種々の白血病細胞に対するBRD4/HDAC二重阻害剤の有用性の検討、(5)非カルボン酸型Peroxisome proliferator-activated receptor α/δ dual agonistの創製、構造展開および構造活性相関研究、(6)Niemann-Pick disease type C1 proteinを標的とした非ステロイド骨格を有するファーマコロジカルシャペロンの創製、構造展開および構造活性相関研究。
|
