SHIP2阻害に基づく新規インスリン抵抗性改善薬の創製

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K08020
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 豊岡 尚樹 富山大学, 大学院理工学研究部(工学), 教授 (10217565)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: SHIP2阻害 / 3T3-L1脂肪細胞 / CP-2 / CP-3 / メタ置換ベンゼン / トリアゾール

Outline of Annual Research Achievements

in silicoスクリーニングにより抽出された１２種類の既知構造化合物を用い、3T3-L1脂肪細胞を用いたAktのリン酸化を指標としたセルベースの評価を行った。その結果、２種類の化合物（CP-2, CP-3）に有意なリン酸化の亢進を認めた。そこで、これら２種類の化合物の構造を基に、新規誘導体の合成展開を行うこととした。今年度はCP-2の誘導体の合成展開を行い、２０種類の新規誘導体の合成に成功した。合成展開は、メタ置換ベンゼン環上のスルホンアミド基上の置換基をパラメトキシ基に固定し、もう一方のアミド基上側鎖の変更を機軸として行った。合成した２０種類の新規誘導体を、上記セルベースの評価に付したところ、オリジナルのCP-2同様有意にリン酸化を亢進する化合物３種類を同定し、このうち１種類の化合物はCP-2を凌駕するリン酸化の亢進を認めた。さらに、もう一方のヒット化合物、CP-3についても新規誘導体合成に着手した。合成展開として、中心構造のトリアゾール骨格上ベンジル側鎖の変更を主として行うことにした。現在これら新規誘導体の合成途上であり、合成が完了次第同様のセルベースの評価を検討する予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

in silicoスクリーニングによりヒット化合物を同定できたことに加え、合成した新規誘導体にオリジナルを超える化合物を見出すことができたため。

Strategy for Future Research Activity

もう一つのヒット化合物についても新規誘導体合成展開を行い、優れた新規誘導体を見出す。さらにセルベースアッセイからさらに進展させ、SHIP2直接阻害の評価およびiv vivoでの評価を最終目標とする。

Causes of Carryover

他の予算があったため、予算を繰り越した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度は、今年度の実績をさらに充実させるため優先的に使用を考えている。