2015 Fiscal Year Research-status Report
新規ヌクレオシド誘導体の開発を基盤とした核酸医薬研究の展開
| Project/Area Number |
15K08028
|
|---|
| Research Institution | Tohoku Pharmaceutical University |
|---|
Principal Investigator |
吉村 祐一 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (00230813)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | ヌクレオシド / グリコシル化 / ルイス酸 / 環化反応 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
新規抗ウィルス性ヌクレオシドとしてデザインした3’-デオキシ-4’-チオヌクレオシドについてラセミ体での合成を検討した。アリルアルコールから文献記載の方法に従いエポキシ体を合成し、光延反応、チオエポキシ化を含む数工程の官能基変換を行い、環化前駆体であるメシラートを合成した。得られたメシラートに対し、DMF中、フッ化セシウム存在下、酢酸との反応を行ったところ、チオエポキシド部のメシラートへの分子内求核攻撃を経由した環化反応によりテロラヒドロチオフェン誘導体を得た。同誘導体をスルホキシドへと導いた後、Pummerer転位を行いグリコシル化反応の基質となる3-デオキシ-4-チオリボース誘導体を合成した。
以前の研究では、同誘導体に対するVorbruggen法によるグリコシル化反応の立体選択性(αβ選択性)が低く、望みとするβ体が高収率で得られないこと、および、α体とβ体の分離が困難であることが課題であった。この課題を克服すべく、3-デオキシ-4-チオリボース誘導体のグリコシル化反応を検討する前に、容易に調整可能なモデル基質を使用して、グリコシル化反応の検討を行った。その結果、ルイス酸として、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルを使用し、加熱条件下で反応を行った場合には満足のいく立体選択性が得られなかったが、ルイス酸として塩化スズ(IV)を使用することで、室温で反応が可能となり、極めて高い立体選択性が発現することを見出した。
さらに、実際の基質である3-デオキシ-4-チオリボース誘導体との反応でも、塩化スズ(IV)とシリル化したチミンを用い、同様の条件でグリコシル化反応を行うことで、目的とするβ体が立体選択的に得られることを確認した。得られたグリコシル化反応の生成物の保護基の除去を経て、3’-デオキシ-4’-チオリボシルチミンの立体選択的合成を達成した。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ラセミ体での合成については、問題となっていたグリコシル化反応の立体選択性の向上に成功した。しかし、当初の目的化合物となるプリンヌクレオシド誘導体の合成は未検討であり、光学活性体の合成についても未着手の状態となっている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
4'-チオコルジセピン誘導体の合成に向け、プリン体でのグリコシル化反応の検討を行う。これについては、ピリミジン誘導体の場合同様、はじめにモデル化合物により反応条件の最適化を行う。プリンヌクレオシドの合成法をラセミ体でも確立した後、光学活性体の合成に着手する。
|
| Causes of Carryover |
前述のように、当初の研究予定よりやや進行が遅れているため、234,745円が未使用となり次年度に繰り越すことになった。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
繰り越し分については、前年度検討を行えなかったプリン誘導体と光学活性体の合成研究に使用する試薬代及び消耗品代として使用する予定である。
|
Research Products
(4 results)
