2016 Fiscal Year Research-status Report
ホウ素化合物ライブラリーを基盤としたミドルアップダウン型創薬研究
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15K08029
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
太田 公規 東北医科薬科大学, 薬学部, 講師 (90347906)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
皆瀬 麻子 東北医科薬科大学, 薬学部, 助手 (30710397)
遠藤 泰之 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (80126002)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 化合物ライブラリー / ホウ素クラスター / ランダムスクリーニング / カルボラン / 抗腫瘍活性 / ラジカル補足作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ホウ素化合物ライブラリーの継続的な構築とランダムスクリーニングから、ホウ素化合物を利用した応用的な創薬研究とホウ素の新たな物理化学的性質を理解する基礎研究を目的としている。
ホウ素化合物ライブラリーのスクリーニングから見出したホウ素化合物におけるラジカル補足作用について、その詳細を探るべく構造活性相関やメカニズムについて検討した。ホウ素クラスターであるカルボランだけではラジカル補足作用を示さず、ラジカル補足作用には電子吸引性置換基を有するベンゼン環が必須であった。すなわち、電気的な要因がカルボラン環に影響し、ラジカル補足作用が生じていると考えられた。また驚くべきことに、カルボラン誘導体１分子で１０個以上のラジカルを補足できることが明らかとなった。このことからクラスターを構成しているホウ素原子がラジカル補足に関与していることが強く示唆された。ラジカル補足速度は、現在臨床で用いられているラジカル補足剤であるエダラボンよりも緩やかであるが、１分子当たりの補足可能なラジカル数が５倍以上ということから今までにないタイプのラジカル補足剤として大いに期待される。
ホウ素化合物ライブラリーのスクリーニングから、エストロゲン受容体分解誘導物質を見出した。ホウ素クラスターを用いたエストロゲン受容体拮抗薬を数々創製してきたが、見出した化合物はエストロゲン受容体の発現量を有意に低下させ抗エストロゲン作用を示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
化合物ライブラリーへの登録化合物数は目標値までは達していない。ライブラリーの質を向上させるべく、今までにない構造のホウ素クラスター化合物の合成を進めている。
前年度にランダムスクリーニングで見つかったラジカル補足作用を有する化合物をもとに、更に効率的にラジカルを補足できる化合物を設計し合成した。予想通り、強力なラジカル補足作用を示した。また、見出したカルボラン誘導体のラジカル補足能について詳細を検討したところ、驚くべきことにラジカル補足剤として臨床で使用されているエダラボンの約５倍以上のラジカル補足能が見出された。また、エダラボンと比較し、カルボラン誘導体はラジカル補足速度が遅いことが明らかとなった。今までにない新しいタイプのラジカル補足化合物として、今後ラジカル補足メカニズムの詳細を精査すると共に、生化学ツールとして抗酸化剤の新たな機能性もしくはラジカル補足における生物学の発展に貢献できるよう共同研究を進めたいと考える。
また、ライブラリーのスクリーニングからエストロゲン受容体の分解促進による抗エストロゲン作用を示す化合物（SERD）も見出された。現在、カルボン酸を持つカルボラン誘導体をリードとし、合成した化合物のSERD活性における構造活性相関を精査している。また、SERD活性発現におけるメカニズムの探索を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
化合物ライブラリーの構築を継続しながら、多目的スクリーニングを行う予定である。
ミドルアップ研究では、抗腫瘍活性もしくはラジカル補足作用を示した化合物の細胞レベルもしくは動物レベルでの試験、メカニズム探索などを進め、医薬候補化合物もしくは生化学ツールとして有用なレベルまで成長させる。
ミドルダウン研究では、ITCを用いた物理化学的スクリーニングから超分子として機能する化合物の探索を進め、カルボランの新たな相互作用などを含めた基礎化学研究を充実させる。
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| Causes of Carryover |
ラジカル補足における評価系を安価な系で構築したことと、今年度はホウ素化合物を購入しなかったため、次年度使用額が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度はホウ素化合物を購入するため、今年度未使用額も含めて科研費はほぼ完全に使い切る予定である。
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