2017 Fiscal Year Research-status Report
ホウ素化合物ライブラリーを基盤としたミドルアップダウン型創薬研究
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15K08029
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| Research Institution | Tohoku Medical and Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
太田 公規 東北医科薬科大学, 薬学部, 講師 (90347906)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
皆瀬 麻子 東北医科薬科大学, 薬学部, 助手 (30710397)
遠藤 泰之 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (80126002)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ホウ素クラスター / 化合物ライブラリー / ランダムスクリーニング / ラジカル捕捉 / 抗腫瘍活性 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ホウ素化合物ライブラリーの拡充とランダムスクリーニングを基盤とし、ホウ素を含有する生理活性物質ならびに生体機能性分子の創製研究とホウ素化合物の新たな特性の探索を目的としている。
前年度に見出したラジカル捕捉化合物をリードとし、ベンゼン環上の置換基の重要性を立証するための新規ホウ素化合物を合成した。前年度の結果から、ベンゼン環上の電子求引基がラジカル補捉作用に重要で、フェノールのような電子供与性置換基ではラジカル捕捉作用は認められなかった。電子供与基であるカテコールは、自らがラジカルを捕捉したのち電子求引性のオルトキノン構造へ変化することから、代謝活性化体として機能することが期待された。合成したカテコールカルボランは、ベンゼン環上に電子供与性置換基を有するにもかかわらず、他のフェニルカルボラン誘導体と同様、10個以上のラジカルを捕捉することが明らかとなった。
フェニルデカボラン誘導体もまたカルボラン誘導体同様、極めて安定的に扱うことが可能な化合物であるが、その生物活性や物理化学的性質はほとんど調べられていない。そこで、ホウ素化合物ライブラリーの拡充を目的として、ホウ素クラスターであるフェニルデカボラン誘導体の合成を行った。反応条件の検討を進め数種類の安定な誘導体を得ることに成功した。本反応条件では、ベンゼン環上の置換基に制約はあるものの、容易に高純度の化合物を合成することが可能である。今後は誘導体の合成を進め、化合物ライブラリーの質的向上を図ると共に、合成した誘導体の生物活性について精査する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
化合物ライブラリーについては、質的向上を図るべくケミカルスペースを意識し拡充を進めている。核内受容体リガンド以外の目的で合成した化合物や合成中間体も含め、多様性を視野に入れ登録作業を行った。
スクリーニングは順調に進めているが、評価方法の構築が追い付かず、新たな生物活性や物理化学的性質の探索は進んでいない。
一方で、ホウ素クラスターに見出されたラジカル捕捉作用については、化合物の合成を介してベンゼン環上の電子求引性基の重要性を確認することに成功し、メカニズムの解析を残すだけとなっている。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在のところ、ホウ素化合物ライブラリーのスクリーニングを中心として、創薬と化合物の物性解析のミドルアップダウン研究を進めることに成功している。
今年度は、評価系の構築が進まず、ミドルダウン研究の方へシフトしがちであったことから、スクリーニングの強化が必要と考える。
ライブラリーの拡充を目的とした効率的なホウ素化合物の合成法が開発できておらず、この点を解決することが本研究を大きく発展させるための重要な鍵となる。コンビナトリアルケミストリーを含めたホウ素化合物の効率的合成法の開発にも着手したい。
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| Causes of Carryover |
理由：学務の関係で予定していた国際学会への参加を断念せざるを得なかった。また、論文の作成が滞り、英文の校閲ならびに投稿が遅れた。
使用計画：遅れている論文の投稿を進めると共に、新たな領域の国際学会へ参加する。
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Research Products
(8 results)
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[Presentation] Structural differences of the ligand binding pockets between estrogen receptor alpha and beta2017
Author(s)
Koichi Kato, Kenichiro Fujii, Tomoki Nakayoshi, Yurie Watanabe, Shuichi Fukuyoshi, Kiminori Ohta, Yasuyuki Endo, Noriyuki Yamaotsu, Shuichi Hirono, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
Organizer
XXIX IUPAP conference on computational physics
Int'l Joint Research
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