2016 Fiscal Year Research-status Report
結合軸の回転制御による軸不斉化合物の創製と創薬への応用
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15K08030
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
高橋 秀依 帝京大学, 薬学部, 教授 (10266348)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
児玉 浩子 帝京大学, 医学部, 講師 (00093386)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 軸不斉 / アミド / ウレア / カルバマゼピン / 三環性中枢作用薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題は、医薬品の立体構造と薬理活性との相関性を明らかにすることを目的として遂行するものである。これまで中心不斉がもたらす立体化学について注目された研究は多いが、動的キラリティである軸不斉についてはあまり研究が進んでいない。そこで、本研究課題では、特に軸不斉がもたらす三次元的な構造について解析し、構造活性相関研究を含めた検討を行い、より活性の高い新しい医薬品の創出を試みている。
これまで私達のグループは、アミド構造のもたらす軸不斉については精査してきたが、本研究課題では特にアミド構造に加えてウレア構造について着目している。ウレア構造がアミド構造とどのような類似点や相違点をもつのか、それが薬理活性へ与える影響を詳細に解析した例はなく、医薬化学の観点から興味深い。昨年度には、抗てんかん薬などとして汎用されているカルバマゼピンについて、そのウレア構造と立体化学の関連性について精査を開始した。
今年度は、特に、温度可変NMR(VT-NMR)を用いた解析を行うことにより、アミド構造とウレア構造の相違点を明らかにすることができた。様々な化合物を化学合成して比較した結果、アミド構造に比較してウレア構造はC-N結合軸の回転制御に必要なエネルギーが低めであることがわかった。つまり、ウレア構造における結合軸の回転制御はしづらく、アミド構造と比較すると、軸不斉も生じにくいと考えられる。そこで、カルバマゼピンの４位に立体障害の大きい置換基を導入することによってウレア構造の軸不斉を安定に生じさせることを試みた。その結果、予想以上に安定性の高い軸不斉異性体を分離・単離することができた。これらの化合物の薬理活性を企業に委託して検討していただいた結果、カルバマゼピンよりも高い活性を示すことが確認された。
また、Menkes病治療薬の開発では、新たな共同研究グループを組み、化合物の物性等を明らかにした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究計画に記したように、ウレアについてその立体構造や軸不斉の安定性を明らかにしつつある。この点については当初の予定通り順調に進んでいる。また、今年度は、企業への薬理活性試験の委託が円滑に進んだことが研究の進捗を早める結果となった。具体的には、本研究課題に興味をもち、薬理活性測定を受けてくれる企業との間で共同研究契約の締結ができたことが良かったと考えている。当該企業との共同研究は来年度も継続して行える体制が構築され、今後の研究の進展のめどがたった。
また、本研究課題では、温度可変NMRを用いた検討がたいへん大きな成果をもたらしたと考えている。VT-NMRの測定においては、大学院生のスキルアップがめざましく、それにより迅速な測定ができるようになった。さらに、計算化学についても研究協力者との連携が円滑に行われたため、成果につながりつつある。
以上のように当初の計画通りほぼ順調な進展を為していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究計画に記したように、アミドだけでなく、ウレアやセミカルバゾンなど、平面性を有すると予想されるさらに多くの部分構造について軸不斉の有無やその安定性について明らかにしていく。また、今年度ご協力いただいた製薬企業との共同研究体制を維持し、より効率よく構造活性相関研究を行い、新しい医薬品候補化合物の創出へ結び付けたい。
特に29年度は、Menkes病治療薬の開発に注力する。すでに今年度において、Menkes病治療薬の開発を目的として新たな研究グループを立ち上げることができた。それぞれ、物理化学及び薬物動態の専門性の高い研究グループであり、本申請研究課題にご協力いただく体制が整っている。これによって、化合物の物性や薬物動態を調べることが容易になり、本研究課題を多方面から展開することが可能になった。今後はこの研究グループとの緊密な共同研究体制を維持し、新たな治療薬開発や治療法の創出につながる成果を挙げていきたい。Menkes病の治療薬としての候補化合物は既知化合物ではあるが、その立体構造について全く調べられておらず、軸不斉化合物としての可能性やねじれ構造がもたらす新たな薬理活性についてはとても興味深いと考える。軸不斉についての基礎的な知見を得ることも視野に入れて研究を展開していく。
本研究課題は29年度を最終年度としており、全ての課題の総仕上げの年度として実際に成果を出していくことをめざす。
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| Causes of Carryover |
当初購入予定であったダイセル社製のキラルカラムについて、発売が遅れたこと、並びにより良いカラム性能を有するとされるYMC社製のキラルカラムの発売が29年度に予定されたため、それらを比較検討する必要があり、29年度使用額が発生した。
また、薬理活性試験を委託する予定であったが、その請求が29年度以降に回ったため、予定していた支出が29年度になった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
必要なキラルカラムの購入及び、薬理活性試験の費用、さらに試薬やガラス器具などの消耗品に充てる。
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