2015 Fiscal Year Research-status Report
多機能なポリメトキシフラボン類の活性分離と標的への送達を指向した合成戦略の展開
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15K08032
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| Research Institution | Teikyo University |
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Principal Investigator |
忍足 鉄太 帝京大学, 薬学部, 教授 (00279043)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小佐野 博史 帝京大学, 薬学部, 教授 (40246020)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ノビレチン / ポリメトキシフラボン / 構造活性相関 / 白内障 / 糖尿病網膜症 / MMP-9 / リン酸化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ノビレチンなどのポリメトキシフラボン類は、オレンジやシークワーサーなどの柑橘類の果皮に潤沢に含まれており、抗炎症作用や癌の血管新生抑制作用、認知障害改善作用など、さまざまな生理活性を示すことから近年とみに注目されるようになってきた。
筆者らは、これらのポリメトキシフラボン類が、リウマチや白内障、糖尿病網膜症などの病態に於いて発現してヒト細胞の内外でコラーゲンを分解する働きを担っているMMP(Matrix metalloproteinase)-9という酵素の産生を抑制することに着目し、さまざまなポリメトキシフラボン誘導体を得るための新規合成法を開発した。ノビレチンそのものは柑橘類から潤沢に得られるものの、活性代謝物や類縁体などの入手は困難であるため、新たな合成法の開発によってさまざまなポリメトキシフラボン類を自在に得られるようになり、ノビレチンよりも強い活性を示す幾つかの類縁体を見出すことにも成功した。しかしながら、工程数がやや多いなど、有機合成化学的な見地からすると改良の余地も依然として多く残されている。
一方、合成したフラボン類がヒト水晶体上皮細胞やヒト網膜ミュラー細胞におけるMMP-9産生抑制活性を示す機構についても解明すべく研究を進めており、その過程でノビレチンがPI3キナーゼの一種であるAktのリン酸化を抑制することを明らかにした。
本課題では、更に効率的な合成法を開発するとともに、ポリメトキシフラボン類の生理活性発現のメカニズムの解明に向けてより多くの知見を蓄積していきたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
ポリメトキシフラボン類の新規合成法を開発するに当たり、当初の研究計画ではニッケルなどの遷移金属触媒を用い、メタラサイクル中間体を介してＡ環部分とＢ環部分を連結すると同時に一気に閉環させてフラボン骨格を構築する方法を種々模索したものの、現時点では実効性の高いルートを見出すには至っていない。そのため、別途、Ａ環部分として２環性アミドを用いることとし、Ｂ環部分としてアリールアセチレンを用いる新たな収束的合成法をデザインした。現在は、このＡ環シントンの合成過程の収率向上にむけて反応条件を精査するとともに、Ｃ環の閉環条件を検討している。
なお、MMP-9産生抑制活性の機構解明に向けては、ノビレチンがPI3キナーゼの一種であるAktのリン酸化を抑制する一方で、ERK、p38、JNK1などのMapキナーゼのリン酸化にはほとんど影響を及ぼさないことを見出した。
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| Strategy for Future Research Activity |
新たなＡ環シントンである２環性アミドは、求核剤の攻撃を受け易くなるようにカルボニル基の向きを固定するために分子内アミナール形成によって２環性にしたものであり、Ｂ環シントンであるアリールアセチレンのアニオンの攻撃を受けてエチニルケトン中間体を生成するように設計されている。二つのシントンを連結した後にパラジウム触媒存在下でＣ環の閉環を行うか、Wacker酸化によっていったん1,3-ジケトンに誘導してから脱水条件下で閉環するか、いずれにしても短工程でポリメトキシフラボンを合成することが可能である。猶、Ａ環シントンである２環性アミドを良好な収率で得るためには、銅触媒を用いた分子内ＣＨ挿入反応を利用する。
このほか、フラボン骨格のＣ環３位に酸素官能基を導入してフラボノール及び、その配糖体を合成し、Ｂ環部分の自由回転を障害することによって軸不斉を誘起して、立体化学の活性への影響を検証していきたい。
また、合成したフラボノイドを用いた構造活性相関研究として、従来からのゼラチンザイモグラフィー法によるMMP-9産生抑制活性の測定に加えて、TIMP-2産生への影響もウエスタンブロット法により検証する。このほか、フラボノイドと小胞体ストレス誘導性のアポトーシスとの関わりについても注目していく。
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| Causes of Carryover |
初年度は、比較的に経費のかからない合成研究とそれに基づく構造活性相関研究の比重が高かったため、研究代表者の直接経費に関して繰越金が発生した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度以降は、比較的に高額な有機金属触媒試薬や光学活性カラムなどの消耗備品の使用が見込まれており、そうした物品の購入に充当する予定である。
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Research Products
(4 results)
