2015 Fiscal Year Research-status Report
HDAC阻害剤のエピジェネティック制御を利用した遺伝子治療製剤の創製
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15K08035
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| Research Institution | Kansai University |
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Principal Investigator |
長岡 康夫 関西大学, 化学生命工学部, 教授 (90243039)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 / HDAC / ナノ粒子 / EPR効果 / PEG / vorinostat / プロドラッグ / SAHA |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は抗がん剤としてのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（HDI）候補化合物の創製と探索を行うと同時に、HDIのエピジェネティックな遺伝子発現制御効果を利用した機能分子の創製に取り組んできた。本研究では、本剤の弱点である血中安定性の改善とEPR効果の併授を期待した、高分子キャリア－HDI複合体を合成し、その効果を評価すること、また、その発展型として、HDIのがん細胞特異的な遺伝子発現増強効果を加味した、高分子遺伝子キャリア－HDI複合体による、がんの遺伝子治療との相乗効果の可能性を探ることを目的としている。
平成27年度は、平成26年度までに改良を加えた高分子キャリアHDI複合体の性能を、更に向上することを目的に、ペプチド鎖の部分に新たな設計を施し、合成の簡便性も加味した分子構築を行い、その性能について検討した。即ち、この新たな設計では、単一のアミノ酸からなるポリペプチドにPEGが結合した分子を基本骨格とし、それに対し、正電荷官能基とHDIを後から導入する方法を取った。更に、ペプチド末端にジスルフィド結合部位を導入することにより、ペプチドPEG複合体が重合することも可能とした。本法の導入により、様々なバリエーションの高分子キャリアHDI複合体の作成が、簡便かつ迅速に行うことができるようになり、製剤の最適化効率が格段に向上した。今後、本法を基に、高効率な製剤開発を推進することとする。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成27年度までに、設計し、合成した製剤は、ペプチド合成を基盤としたもので、それ以前の方法と比較して短時間で基質が作成できる点で優れている。この間の研究で質量分析やNMRを用いた分析で、通常その同定が困難とされるPEG化製剤においても、確実な同定が可能になっている。また、製剤のゼータ電荷や粒子径の測定も可能となるなど、研究体制が熟成してきた。また、平成27年度には、骨格となるペプチドを単純化することにより、正電荷ペプチド合成から、HDI複合体形成に至る過程を、さらに効率化することに成功した。この方法を用いることで、分子構造の最適化が迅速に行えるようになった。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成27年度までに合成した製剤は、培養がん細胞に対して、有意な増殖抑制活性を有し、有効であると思わる。血清中での安定性も改善し、EPR効果が期待される40μｍ程度の直径であることも分かった。今後は、効率的な新合成法を利用して、様々なパターンの製剤を作成し、更なる最適化を行う予定である。これらの製剤についての生理活性を細胞および動物レベルで検証する。
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| Causes of Carryover |
購入した物品の価格の一部が、想定より割引率が高かったため余剰金が生じた。その分が次年度への繰り越しとなった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度使用額：2,825円については、平成28年度の物品費への繰り入れを希望する。これにより、平成28年度直接経費の使用計画は次の様になる。
物品費：1,002,825円 旅費：50,000円 人件費・謝金：100,000円 その他：50,000円
計：1,202,825円
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[Journal Article] Callicarpa longissima extract, carnosol-rich, potently inhibits melanogenesis in B16F10 melanoma cells2016
Author(s)
M. Yamahara, K. Sugimura, A. Kumagai, H. Fuchino, A. Kuroi, M. Kagawa, Y. Itoh, H. Kawahara, Y. Nagaoka, O. Iida, N. Kawahara, H. Takemori, H. Watanabe
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Journal Title
J. Nat. Med.
Volume: 70
Pages: 28-35
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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