2017 Fiscal Year Annual Research Report
Study on contribution of the ketone-body utilization in obese exacerbation due to environmental factors
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15K08048
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| Research Institution | Hoshi University |
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Principal Investigator |
山崎 正博 星薬科大学, 薬学部, 准教授 (80328921)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 臭化難燃剤 / ケトン体利用酵素 / 脂肪細胞 / アセトアセチルCoA合成酵素（AACS） / テトラブロモビスフェノールA（TBBP-A） |
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| Outline of Annual Research Achievements |
臭化難燃剤が、我々の見出した新規ケトン体代謝酵素－アセトアセチルCoA合成酵素（AACS）に与える影響を明らかとするために、培養脂肪細胞（3T3-L1細胞, ST-13細胞）のAACSの遺伝子発現を検討した。その結果、テトラブロモビスフェノールA（TBBP-A）は、成熟脂肪細胞ではAACSの遺伝子発現に影響しなかったが、未分化な脂肪芽細胞では濃度・時間に依存的に発現を上昇させることが認められた。さらに、脂肪細胞の油滴形成に関わるペリリピンや油滴形成後に発現上昇するはずのアディポネクチン、褐色脂肪細胞分化に関わるLSD-1、ケトン体産生を促進するFGF-21などについてもTBBP-Aにより未分化な細胞でのみ遺伝子誘導されたが、脂肪細胞分化マーカ（PPARγ）は変動が認められなかった。一方で、対照として用いたNeuro-2a細胞およびHL60細胞では顕著な結果は認められなかった。
また、アデノ随伴ウイルスによるAACS発現抑制実験（S. Hasegawa et al, BBRC, 2018）だけでなく、CRISPR-Cas9系を用いたAACSノックアウトマウスを構築した。その結果、AACSの全身的抑制は、肝臓のタンパク質プロセッシングに影響するという予備的なデータを得た（未発表）。さらに、ヒトにおいて小児脳症でAACS遺伝子の変異があることも見出しており（T.U.J. Bruun et al., Genet Med. 2018）、これらの組織でもTBBP-Aが影響を与えている可能性も考えられる。
以上の結果は、本邦で使用されている臭化難燃剤TBBP-Aが未分化な脂肪細胞において異常な脂質－ケトン体代謝を促し、脂肪細胞の質的変化を誘発する可能性を示唆している。このことは同時に、TBBP-Aは脂肪細胞の分化段階によって肥満毒性が違う可能性も示唆している。
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