腎周皮細胞と腎臓病コホートサンプルを用いた腎線維化抑制治療の探索

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K08065
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 山本 多恵 東北大学, 大学病院, 助教 (20618087)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 阿部 高明 東北大学, 医工学研究科, 教授 (80292209)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 腎性貧血 / 慢性腎臓病 / 低栄養 / 尿毒症物質

Outline of Annual Research Achievements

慢性腎臓病(CKD)における腎性貧血は、腎線維化に伴うエリスロポエチン (EPO)の不足やEPO製剤に対する不応性病態により引き起こされる。EPO抵抗性の患者では、慢性炎症や低栄養、腎不全に伴う尿毒症物質の蓄積やアシドーシス等に起因する反応性の低下が考えられている。本研究の特徴は、コホート研究と腎不全物質のメタボローム解析を組み合わせて、腎性貧血に関連する因子の解析を進めることであり、様々な背景をもつCKD患者から積極的介入を要する患者を把握し、貧血予防や腎線維化抑制など腎機能保護治療に繋がる病態の解明を目的としている。これまでに、CKDコホートを用いた解析を中心に進め、Hb10 g/dL未満の貧血CKDG4－5期では末期腎不全の、CKDG3期では脳心血管病・全死亡の発症の臨床予後不良に繋がることを明らかにした（Yamamoto T, et al. Clin Exp Nephrol. Clin Exp Nephrol. 20:595-602. 2016）。
平成29年度は、産休取得に伴い当初予定していたデータ解析を進めることができず、1年間の延長申請を行い、平成29年12月より研究を再開した。
CKDコホートを用いた解析では、患者背景やBMIなどと予後の解析を進めている。透析導入期の患者の解析において、身体機能および栄養指標と、貧血の程度、メタボローム解析の結果について相関をしらべた。また、透析導入期の患者の予後について、各施設にアンケート調査を送付して得られた転帰について、データベースへの入力作業を進めた。今後は、引き続きこれらの解析を進め、腎性貧血に繋がる病態を明らかにし、研究報告を行っていく予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

本年度は、主に平成28年度に進めた尿毒症物質測定とメタボローム解析の結果を解析し、CKDコホートおよび透析導入期の患者データを用いて、腎性貧血と関連する臨床病態の解析を進める予定であった。昨年度までに、Barthel Index(BI)を指標とした身体機能は、血清アルブミンやクレアチニン値などの栄養指標と相関を認め、身体機能低下と栄養不良は併存すること、さらに、栄養不良はESA抵抗性指数やヘモグロビン値と相関することを明らかにした。
本年度は、昨年度に引き続き、研究再開後は、CKDコホートおよび透析導入期の患者データを用いて、腎性貧血と関連する臨床病態と尿毒症物質・メタボローム解析の解析結果について解析を進めた。当院で透析導入期の患者の予後について調べるため、各施設にアンケート調査を送付して、その後の転帰、入院の有無、透析導入1年後の患者状態につい調査を進めた。得られた結果について、データベースへの入力作業を進めた。導入時の貧血状は身体機能や栄養指標の低値と関連が得られ、このような患者では、導入後の死亡率が高い傾向が見られた。そこで、尿毒症物質の蓄積やメタボローム解析結果と予後の関係についても、解析を進めている。特に、インドキシル硫酸や３メチルヒスチジンなどのいくつかの尿毒症物質は、導入期の患者の栄養指標や筋肉量と関係している傾向を認めている。
また、CKDコホートを用いた解析では、予後との相関について解析を進め、年齢のほか、高齢者CKDに於いて低BMIが高い死亡率や貧血と関連している可能性が示された。一方で、CKD進展については貧血や腎機能が深く関与している。また、日本人の保存期CKD（CKD-JAC）の腎機能進展に関わる因子等の報告がなされてきており、我々のコホートとの対比をおこなうために、論文や学会参加等により情報収集を行った。

Strategy for Future Research Activity

平成30年度は、H29年度に予定していた腎性貧血や不応性病態と関連の深い各種候補物質の探索を行う予定である。透析導入期末期腎不全患者の患者背景や臨床検査データ、新たにデータ収集を行った予後についてのデータベースと、測定した尿毒症物質やメタボローム解析の結果の詳細な解析を進める。得られた結果については、学会や学術論文として発表を予定している。
腎不全患者の腎性貧血に関連する臨床病態として、栄養状態や導入後に速やかに改善するアシドーシス環境が挙げられる。そこで、貧血関連因子に加えて、透析前後やアシドーシスの有無、栄養指標と関連する物質に着目して、測定した尿毒症関連因子や代謝物質の解析を進めていく。さらに尿毒症物資・腎性貧血マーカーとしての検証は、毒性試験としての細胞障害能（MTTアッセイ）、酸化ストレス産生能(ROSアッセイ)、EPO産生抑制能、抵抗性（産生細胞と低酸素実験）を行う。病態との関連、予後マーカーとしての可能性についても検討を進める。
CKDコホートの解析では、予後との相関について解析を進め、年齢のほか、BMIなど死亡率や貧血病態と深く関連している病態を明らかにする。また、日本人の保存期CKD（CKD-JAC）の報告と、我々のコホートとの対比をおこない、学術論文や学会報告を通して、貧血に関わる日本人での病態を明らかにする。
これらの研究を通して、貧血病態や臨床予後と関連の深い尿毒症関連因子や代謝物質が明らかにする。腎性貧血の病態解明の新たな一助として、エリスロポエチン抵抗性を示す患者においても腎性貧血治療としての可能性に繋がるよう、学術報告していく。

Causes of Carryover

本研究課題は延長申請に伴い、2018年12月から研究再開した。請求した研究費を30年度に持ち越して使用する。