2017 Fiscal Year Annual Research Report
Study on the mechanism of epithelial-mesenchymal transition as a cause of drug-induced lung injury, and development of the strategy for preventing the injury
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15K08074
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
湯元 良子 広島大学, 医歯薬保健学研究科(薬), 准教授 (70379915)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 薬物動態学 / 薬剤性肺障害 / 肺胞上皮細 / 上皮間葉転換 / TGF-β1 / quercetin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
薬剤性の肺線維症は極めて重篤な障害であるが、その発症機構には不明な点が多く、予防法・治療法も確立されていない。近年、肺胞上皮Ⅱ型細胞の筋線維芽細胞への転換（上皮間葉転換；EMT）が肺線維化の一因として注目されている。本研究では、肺胞上皮細胞を用い、薬剤によるEMT 誘発の分子機構を解明することを第一の目的とする。次に、EMT を抑制しうる化合物を探索・同定し、薬剤性肺障害の予防法・治療法を開発することを第二の目的とする。
平成29年度の成果は以下の通りである。
１）薬剤誘発性EMTを抑制しうる化合物の探索を行った結果、抗酸化剤であるascorbic acidと植物ポリフェノールであるquercetinは、TGF-β1、bleomycin、methotrexateによる細胞の形態変化、アクチンフィラメントのリモデリングおよびα-smooth muscle actinのmRNAやタンパク質発現の増加を顕著に抑制したことから、薬剤性EMTを幅広く抑制し得る有望な化合物である可能性が示唆された。
２）TGF-β1および両薬剤による細胞内のROS産生増加は、quercetinにより有意に抑制された。また、bleomycin処置によりsmad2のリン酸化の亢進が認められ、そのリン酸化の亢進はquercetinにより有意に抑制された。
また期間全体では、本研究によって当研究室で樹立したRLE/ABCA3細胞は薬剤誘発性のEMTをin vitroで評価する上で、優れたモデルであり、BLMのEMT誘発機構の一部にTGF-β1が関与する可能性が示唆された。さらに、肺胞上皮細胞においてquercetinはTGF-β1および薬剤誘発性のEMTを抑制しうる有用な化合物であり、その抑制効果にはROS産生増加の抑制やTGF-β/smad経路の阻害が関与している可能性が示唆された。
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Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Effect of COA-Cl on transforming growth factor-β1-induced epithelial-mesenchymal transition in RLE/Abca3 cells.2017
Author(s)
Kawami, M., Deguchi, J., Yumoto, R., Sakakibara, N., Tsukamoto, I., Konishi,R., Takano, M.
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Journal Title
Drug Metabolism and Pharmacokinetics
Volume: 32
Pages: 224-227
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Current progress toward a better understanding of drug disposition within the lungs: summary proceedings of the 1st Workshop on Drug Transporters in the Lungs.2017
Author(s)
Ehrhardt, C., Backman, P, Couet, W., Edwards, C, Forbes, B., Friden, M., Gumbleton, M., Hosoya, K., Kato, Y., Nakanishi, T., Takano, M., Terasaki, T. and Yumoto, R.
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Journal Title
Journal of Pharmaceutical Sciences
Volume: 106
Pages: 2234-2244
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Effect of Curcuma comosa extracts on the functions of peptide transporter and P-glycoprotein in intestinal epithelial cell.2017
Author(s)
Kawami, M., Yamada, Y., Toshimori, F., Issarachot, O., Junyaprasert, V.B., Yumoto, R., Takano, M.
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Journal Title
Pharmazie
Volume: 72
Pages: 123-127
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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