がん細胞のHDAC阻害剤感受性を規定する分子機構の解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K08075
• Research Institution: Osaka University of Pharmaceutical Sciences
• Principal Investigator: 尾崎 恵一 大阪薬科大学, 薬学部, 教授(移行) (50252466)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 武田 弘資 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (10313230)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: HDAC阻害剤 / 抗がん剤 / ERK / MNK

Outline of Annual Research Achievements

これまでERK経路遮断薬であるMEK阻害剤とHDAC阻害剤との併用効果に関する数々の制がん研究実績から、がん細胞のHDAC阻害剤に対する感受性決定にはERK活性化レベルが大きな意味をもつことを明らかにしてきた。
一方、ERK経路下流のキナーゼでタンパク質合成翻訳開始マシーナリーの制御中心であるMNKは、近年MAPキナーゼ（ERK/p38）制御下で発がん・がん細胞の増殖に関与する分子と考えられ、新規がん分子標的として注目されつつある。
今年度は、MNKを分子標的とし、これまでの申請者らの研究成果を生かしてMNK阻害剤とHDAC阻害剤との併用効果について検討した。すると、MEK阻害剤とHDAC阻害剤との併用効果に近いレベルの相乗効果が得られた。したがって、ERK下流のMNK活性もHDAC阻害剤感受性に影響を及ぼす感受性因子と考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

HDAC阻害剤感受性に影響を及ぼす分子として、ERK経路下流のキナーゼでタンパク質合成翻訳開始マシーナリーの制御中心であるMNKを同定したから

Strategy for Future Research Activity

今後は、MNKには2つのアイソフォーム1, 2があり、それぞれMAPキナーゼ（ERK/p38）による制御方法が異なることから、MNK1-、 MNK2-、 MNK1/2-ノックアウト細胞に対するHDAC阻害剤感受性を調べることで、各MNKアイソフォーム活性とHDAC阻害剤感受性との関係についても明らかにしたい。以上の様な解析結果をもとに、HDAC阻害剤感受性因子の解明を引き続き検討していくことを研究目的とする。