2017 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular mechanism for determinig the sensitivity of HDAC inhibitors in cancer cells
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15K08075
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| Research Institution | Osaka University of Pharmaceutical Sciences |
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Principal Investigator |
尾崎 恵一 大阪薬科大学, 薬学部, 教授(移行) (50252466)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武田 弘資 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (10313230)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | HDAC inhibitor / ERK-MAP kinase / 抗がん剤 / シグナル伝達 / がん |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ERK経路の恒常的活性化がみられるヒトがん細胞において、ERK経路遮断薬であるMEK阻害剤とHDAC阻害剤との併用効果に近いレベルの相乗効果を、下流のMNKキナーゼ阻害剤(CGP57380) とHDAC阻害剤との併用によっても再現できた。一方、構造の異なるMNK阻害剤(ETP-45835) とHDAC阻害剤との併用効果はほとんど見られなかった。
さらに、ERK経路下流のキナーゼでタンパク質合成翻訳開始マシーナリーの制御中心であるMNKは、現在まで二つのMAPキナーゼであるERKおよびp38の制御下で調節されると報告されているが、各種MAPキナーゼ阻害剤を用いて再検討した結果、三つ目のMAPキナーゼであるJNKもMNK上流MAPキナーゼとして働く可能性を見出した。しかも、MNK1とMNK2アイソフォームでそれぞれ固有のシグナル経路を有していると考えられた。
このことは、MNK1とMNK2に対する阻害効果の特異性が微妙に異なる二種類のMNK阻害剤(CGP57380およびETP-45835)とHDAC阻害剤との併用効果の違い(一貫性のない結果)を反映している可能性もある。
今後は、さらに詳細にMNK1とMNK2アイソフォーム固有なシグナル経路明らかにするとともに、ERK下流のがん治療標的としての可能性をアイソフォームごとに解明していく必要がある。
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