2017 Fiscal Year Annual Research Report
Prediction of the phosphorylation signal response of receptor-type tyrosine kinase (RTK) inhibitors using miRNA as a biomarker.
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15K08083
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| Research Institution | Meiji Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
鈴木 俊宏 明治薬科大学, 薬学部, 准教授 (80322527)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | miRNA / バイオマーカー / リン酸化シグナル / RTK阻害薬 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、リン酸化シグナル応答性miRNAを指標とした受容体型チロシンキナーゼ（RTK）阻害剤の効果予測を目的として、RTK阻害剤反応性miRNAの解析を行ってきた。これまでの検討から、ゲフィニチブ耐性肺がん細胞株でmiR-205の発現が高く、それが、リン酸化シグナルによる可能性を明らかにし、それをレポーターとした評価系でキナーゼの影響を検討してきた。
昨年度までに、このゲフィチニブ耐性細胞株がc-Met過剰発現で耐性を獲得していること。並びに、c-Met阻害剤であるフォレチニブに対して高い感受性を示したことから、フォレチニブに対する反応性とmiRNAの発現について検討を行った。また、miR-205の標的であり、リン酸化シグナルの伝達に寄与しうると考えられるErbB3および、c-Met分子についてsiRNAによる抑制の検討も行った。しかしながら本耐性株では、バイパスシグナルの影響が大きく、siRNAによる抑制では残存したシグナルが、下流にシグナルを伝達し、それによって以降のシグナル抑制が認められなかった。そこで、今年度はAkt、ERKシグナル伝達に直接影響する阻害剤を用いて検討したところ、ある種の阻害剤ではmiR205を抑制する結果が得られた。しかしながら、リン酸化シグナルの変化はレスポンスも早く、影響をある一定時間以上反映しないことからバイオマーカーとして利用するのは困難であると判断した。しかしながら、基礎研究における評価系としては興味深く、今後は、この調節機構を明らかにし、さらに臨床で用いられているRTK阻害薬の薬剤感受性との関係について明確にすることで、臨床への寄与が期待される。
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