2017 Fiscal Year Annual Research Report
Basic research on neonatal Fc receptor (FcRn) affinity to establish half-life extension technology of therapeutic antibodies
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15K08087
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
鈴木 琢雄 国立医薬品食品衛生研究所, 生物薬品部, 主任研究官 (10415466)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
橋井 則貴 国立医薬品食品衛生研究所, 生物薬品部, 室長 (20425672)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | FcRn / 抗体医薬品 / 表面プラズモン共鳴 / Fcγ受容体 / 半減期延長 / アミノ酸改変 / 水素重水素交換／質量分析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗体医薬品は，そのFc部分が血管内皮細胞等に存在する新生児型Fc受容体（FcRn）と結合し，分解から保護されることで，比較的長い血中半減期を持つことが知られている．そのため，投与量や投与頻度の低減を目的とし，FcRnとの親和性を上昇させたFc改変抗体が開発されているが，FcRn親和性の上昇が生体内での血中半減期の延長につながらない例が多い．本研究では，特にFcRnとアミノ酸改変抗体の結合性に着目した研究を実施しており，研究成果は，FcRnのリサイクリング機構解明や，半減期延長に有効な抗体医薬品の分子設計につながる．
FcRn親和性改変抗体として，抗体医薬品のadalimumabと，Fab部分の影響によりFcRn親和性が低いomalizumabを基に，アミノ酸改変を導入した抗体を複数種作製した．これらの改変抗体を用い，FcRn親和性改変による血中半減期延長技術確立に重要と考えられる事項のうち，①生体内での血中半減期と相関の高い，改変抗体とFcRnの親和性の算出方法の確立，②Fab部分が改変抗体とFcRnの親和性に及ぼす影響の解明，③FcRnへのアルブミンの結合が，改変抗体とFcRnの親和性，および改変抗体のリサイクリングに及ぼす影響の解明，④FcRn親和性とその他のFc部分の機能を同時に改変するための知見の蓄積，について検討し，有用な知見を得た．平成29年度は特に③④について研究を進め，アルブミンの結合がFcRnと改変抗体の親和性に大きな影響を及ぼさないこと，FcRn親和性の改変によりアミノ酸改変部位以外に構造変化が生じている領域があり，特にその中の一つの領域の構造変化が，Fcγ受容体との親和性の変化と相関が高いこと等を明らかにした．
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