2017 Fiscal Year Annual Research Report
Study for PK/PD determinant factor of tyrosine kinase inhibitors
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15K08096
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
直良 浩司 島根大学, 医学部, 教授 (90243427)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西村 信弘 島根大学, 医学部, 准教授 (30529657)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | チロシンキナーゼ阻害薬 / 慢性骨髄性白血病 / K562細胞 / LC-MS/MS / 血中濃度 / MDR1 / Caspase 3 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト慢性骨髄性白血病由来細胞（K562）およびそのドキソルビシン耐性株（K562-ADR）を用いて、耐性癌細胞におけるチロシンキナーゼ阻害薬の抗腫瘍効果および耐性克服作用について検討した。ドキソルビシンに対して高度耐性を有するK562-ADR細胞はK562 細胞に比較して、MDR1のmRNAの有意な発現上昇がqPCR法による解析により認められ、MDR1タンパクの高発現もウエスタンブロット法により確認された。これらの結果から、細胞膜における薬物排出ポンプであるMDR1の発現上昇によりADR耐性が生じていることが示唆された。チロシンキナーゼ阻害薬はMDR1の基質ではないことから、K562-ADR細胞における抗腫瘍効果が期待できる。さらに、K562-ADR細胞では、caspase 3を介したアポトーシスが抑制されていることが明らかとなり、K562-ADRにおける耐性発現にはMDR1およびcaspase 3が深く関わっている可能性が示唆された。
また、生薬成分であるマトリンはK562-ADR細胞におけるMDR1発現を低下させ、caspase 3を介したアポトーシスを促進させる作用を有していることを明らとなったことから、チロシンキナーゼ阻害薬との併用による相乗的な抗腫瘍効果が期待できると考えられる。
そこで、チロシンキナーゼ阻害薬としてイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブを対象として、LC-MS/MS法による血中濃度測定法を確立し、培養細胞（K562-ADR細胞およびK562 細胞）における細胞内取込濃度に関する検討を行った。しかし、チロシンキナーゼ阻害薬の明確な併用効果は得られなかった。
すでに明らかにした結核併発肺癌患者におけるリファンピシンとゲフィチニブの薬物相互作用について、症例報告として英文雑誌に投稿する準備を進めている。
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