2018 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanism underlying potentiated pharmacological effects of sedatives with renal failure
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15K08097
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| Research Institution | Okayama University |
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Principal Investigator |
合葉 哲也 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 准教授 (00231754)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北村 佳久 岡山大学, 大学病院, 准教授 (40423339)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 投与設計 / 腎不全 / 中枢神経系 / PK/PD / 個別化医療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎不全に代表される末梢臓器の重症重篤病症例では、障害臓器に対する治療効果の他、中枢神経系における薬物の薬理作用も変化する。こうした中枢神経系での薬理効果が変化するメカニズムについては、薬物の血液中濃度推移の変化に伴う薬物の中枢移行性の変化のみならず、薬物に対する中枢神経系の感受性そのものの変化が示唆されているが、その詳細は未だ明らかになっていない。申請者は本研究計画第3年度までに実験動物を用いて実施した一連の研究で、腎不全に伴って生じる薬物の中枢神経系における薬理作用の増強は、大脳皮質のGABA-A受容体を作用部位とする薬物に特異的であることを示し、くわえてこの場合に、GABA-A受容体自体の機能ではなく、GABA-A受容体によって神経細胞内に輸送される塩素イオンの電気的効果に変化が生じている可能性を指摘した。研究計画の最終年度である平成30年度は、この塩素イオンの効果が変化するメカニズムを更に詳細に検討し、結果として、神経細胞の塩素イオン濃度調節に関与する電解質輸送担体KCC2の発現調節系の一部である神経栄養因子BDNFの受容体TrkBについて、その発現量とリン酸化の程度が腎不全ラットでは減少することを明らかにした。従って、腎不全のような末梢臓器不全の影響が中枢神経系に伝播し、中枢抑制性薬物の薬理作用が変化するメカニズムには、臓器障害の影響が求心性の神経信号として中枢に伝達され、これを受けて神経栄養因子BDNFあるいはその受容体であるTrkBが神経細胞に作用することで、神経細胞の信号伝達機能が修飾される可能性が考えられた。この他、末梢臓器障害に伴って循環血液中に放出される炎症性因子があわせてこれに関与する可能性も考えられたが、炎症病態モデル動物を用いた検討ではこれが否定されたことから、こうした因子の重要性はそれほど大きくないと思われる。
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