2016 Fiscal Year Research-status Report
JAK阻害薬を応用した全身性エリテマトーデスにおける新規治療法の確立
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15K08107
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
池田 圭吾 順天堂大学, 医学部, 准教授 (40465068)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
関川 巖 順天堂大学, 医学部, 教授 (80179332)
佐藤 実 産業医科大学, 産業保健学部, 教授 (90162487)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 全身性エリテマトーデス / JAK阻害薬 / インターフェロン / T細胞 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
全身性エリテマトーデスモデルマウスである(NZB/NZW)F1及びMRL/lprマウスを用い、実臨床への応用を念頭に、JAK阻害薬単剤及びJAK阻害薬とステロイド剤の併用投与を行い、有効性や安全性、また病態への影響に関して、脾臓由来T細胞、B細胞及び樹状細胞の解析を行った。いずれのマウスも全身性エリテマトーデス患者と同様に腎症を来すため、腎臓の病理解析に加え、サイトカインやT細胞のマスター遺伝子の解析も合わせて行った。また、それらマウスの研究結果に基づき、全身性エリテマトーデス患者由来CD3陽性T細胞の遺伝子発現解析も行い、解析した。
解析結果において、インターフェロン関連遺伝子群が同定され、特にI型インターフェロンに関連するものが多かった。RT-PCR法による再解析で、インターフェロン関連遺伝子である、IFIT3 ( interferon induced protein with tetratricopeptide repeats 3) 及びISG15 (interferon stimulated gene, 15kDa) が、マウスにおいて治療薬の影響で有意に発現が変化していたが、患者においては、IFIT3のみ有意に変動していた。
治療効果に関しては、未治療群やステロイド単剤と比較し、JAK阻害薬単剤でも高い有効性を認められたが、ステロイド剤の併用でより高い有効性が認められた。T細胞の活性抑制やサイトカインの発現も同様に併用療法において顕著に改善を認めた。
得られた全てのデータを再度、検証した上で、現在それら研究成果をまとめ、論文投稿中となっている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
論文投稿までは予定通り行えている。しかし当初予定していた、疾患マーカーとしてどの遺伝子発現に注目すべきか、依然検討中となっており、進展はおおむね順調と判断。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初インターフェロン遺伝子群の発現のみに注目してきたが、最近の様々な研究の進展で、NETosisやミトコンドリアの機能などとインターフェロン遺伝子群の発現が関連していることが明らかになってきており、現在全身性エリテマトーデスモデルマウスを用い、それらの関係性を明らかにすべく、検証を行っている。これらの検証を通して、全身性エリテマトーデスの病態に関して新たな知見を得、それらに基づいた新たな治療戦略を検討していく。
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| Causes of Carryover |
実験に使用する試薬や抗体等の消耗品が想定より多く必要になったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
・全身性エリテマトーデスモデルマウスの細胞や組織の遺伝子発現レベルの測定
・腎臓や肺などの臓器でのタンパク質の発現解析
・論文の英文校正及び投稿
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[Journal Article] The effectiveness of new triple combination therapy using synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs with different pharmacological function against rheumatoid arthritis: the verification by an in vitro and clinical study.2017
Author(s)
Hirai T, Ikeda K, Fujishiro M, Tsushima H, Hayakawa K, Suzuki S, Yamaguchi A, Nozawa K, Morimoto S, Takasaki Y, Ogawa H, Takamori K, Tamura N, Sekigawa I.
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Journal Title
Clin Rheumatol.
Volume: 36
Pages: 51-58
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A re-evaluation of anti-NA-14 antibodies in patients with primary Sjogren's syndrome: Significant role of interferon-γ in the production of autoantibodies against NA-14.2016
Author(s)
Uomori K, Nozawa K, Ikeda K, Doe K, Yamada Y, Yamaguchi A, Fujishiro M, Kawasaki M, Morimoto S, Takamori K, Sekigawa I, Chan EK, Takasaki Y.
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Journal Title
Autoimmunity.
Volume: 49
Pages: 347-56.
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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