医薬品開発における安全かつ臨床用量探索可能なＦＩＨ試験での初回用量設定法の開発

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K08110
• Research Institution: Tokyo University of Pharmacy and Life Science
• Principal Investigator: 山田 安彦 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (40158225)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 用量設定 / 薬物動態学 / 薬力学 / FIH

Outline of Annual Research Achievements

医薬品開発における臨床第Ⅰ相試験は、初めてヒトに投与する（First In Human ; FIH）試験であるため、特に安全性を確保した投与量の設定が求められている。申請者はこれまで、医薬品の臨床における効果や副作用を理論的に解析するための方法論として、標的分子結合占有理論を確立し、医薬品の適正使用に応用してきた。そこで、本研究では、本理論をFIH試験の投与量設定に適用し、医薬品開発におけるFIH試験での安全かつ臨床用量探索可能な用量設定法の開発を目的とする。
平成27年度においては、医薬品の臨床用量（常用量）投与時の標的分子への至適結合占有率の評価に関して検討を行った。近年開発された抗体医薬および分子標的薬を含め、市販医薬品をアンタゴニストおよびアゴニストに分類し、平均標的分子結合占有率（Φss）を算出して比較した。アンタゴニストのΦssの平均値は約80%、アゴニストのΦssの平均値は数%であった。治療効果を発揮するためには、アンタゴニストは多くの標的分子を占有する必要があり、アゴニストは少ない占有で十分であることを明らかにした。さらに、各薬効群において、薬物間で常用量、標的分子への活性の強さ、血漿中非結合形薬物濃度に差が見られたが、Φssはほぼ同等の値であり、常用量設定の評価指標の一つとしてΦssが有用であることが示唆された。一方、同じ薬効群内におけるΦssの変動に比べて、異なる薬効群間の変動が大きいことが示され、作用機序を加味することにより、評価指標としての精度が向上できることが示唆され、検討を進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成27 年度においては、医薬品の臨床用量（常用量）投与時の標的分子への至適結合占有率の評価の検討を計画した。近年開発されている抗体医薬および分子標的薬も対象に含め、薬物動態学的および薬力学的データを用い、標的分子結合占有理論を用いて統合的に解析し、薬物の標的分子（酵素・受容体・チャネル）への結合占有率を求めた。そして、各薬効群および薬物の種類（生物学的製剤、非生物学的製剤）における至適結合占有率を評価した。そして、薬効と標的分子への結合占有率の関係性を見だし、薬効発現機序別に至適結合占有率を解析し、その特性を評価して一定の法則（関係性）を見いだすことを試みた。結果として、前述した実施の概要における内容のとおり、アンタゴニストとアゴニストの特徴を含め、新たな知見を得ることができた。
以上より、全体的な進捗状況としては、概ね順調に進展していると判断する。

Strategy for Future Research Activity

本研究課題については、当初の計画に基づき、医薬品の臨床用量（常用量）投与時の標的分子への至適結合占有率の評価、既開発医薬品におけるFIH 試験での投与量の評価、および医薬品の臨床用量範囲内での投与における副作用とその副作用発現に関与する標的分子への結合占有率の関係の評価について、段階的にかつ着実に実施する。そして、これらの検討から得られる知見を統合することにより、医薬品開発におけるFIH 試験での適切かつ安全な用量設定法の開発を行う予定である。

Causes of Carryover

データ収集および整理に関わる物品費が、当初の予定と異なり、若干の残金が発生した。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度の物品費等に組み込んで使用する予定である。