2017 Fiscal Year Annual Research Report
Development of method for setting the rational and safe initial dose in first in human (FIH) studies.
| Project/Area Number |
15K08110
|
|---|
| Research Institution | Tokyo University of Pharmacy and Life Science |
|---|
Principal Investigator |
山田 安彦 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (40158225)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | 用量設定 / 薬物動態学 / 薬力学 / FIH |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
医薬品開発における安全かつ臨床用量探索可能なFIH試験での初回用量設定法の開発を目的に以下の検討を行った。
医薬品の常用量投与時の標的分子への至適結合占有率の評価では、抗体医薬および分子標的薬を含め、市販医薬品をアゴニストおよびアンタゴニストに分類し、平均標的分子結合占有率（ΦSS）を算出して比較した。各薬効群内におけるΦSSは、各薬物の用法用量が異なるにもかかわらず同等の値を示したが、薬効群間の変動が大きいことが認められた。
医薬品のFIHにおける投与量（FIHD）および標的分子への結合占有率に関する検討では、FIHDは常用量（Usual dose）の1/10以下であり、アゴニストはアンタゴニストよりも低い値であった。FIHDはNOAEL1/60に基づく用量（NOAELD）に近い値を示したが、MABELに基づく用量（MABELD）の100倍以上の高い値を示した。Φmax（FIHD）はΦmax（Usual dose）の1/2以下の低い値であり、アゴニストはアンタゴニストよりも低い値であった。Φmax（FIHD）はΦmax（NOAELD）に比較的近い値を示したが、Φmax（MABELD）の50倍以上の高い値を示した。
常用量の人種差に関する検討では、日本と米国における医薬品の常用量の検討を行った結果、日米で用量が同一の医薬品は7割、異なる医薬品は3割であった。異なる要因として、薬物動態が約8割、薬物動態以外が約2割であることを示した。
これらを基に、適切かつ安全なFIHD設定法の検討を行った。まず、薬効群毎のFIHD投与後の標的分子への至適結合占有率を推定し、その値から薬物動力学理論に基づき用量を予測する方法論を検討した。既に同種同効薬が存在している薬物では予測可能性は高いが、これらが無い薬物および生物学的利用率や分布容積の推定が難しい薬物では、予測可能性が低いことが示唆された。
|
Research Products
(1 results)
