トランスポーターを介した薬物の組織移行性と毒性発現の統合的解析

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K08114
• Research Institution: Ritsumeikan University
• Principal Investigator: 桂 敏也 立命館大学, 薬学部, 教授 (10283615)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 薬物動態 / 薬物トランスポーター / 副作用 / 薬物相互作用 / 組織移行性

Outline of Annual Research Achievements

小腸や腎臓、肝臓などの上皮細胞では様々な薬物トランスポーターが発現し、薬物体内動態の規定因子として重要な役割を果たしている。これまで、種々薬物トランスポーターの構造・機能解析が精力的に進められ、個々の薬物動態学的意義が明らかにされつつあるが、薬物の組織移行における薬物トランスポーターの関与と、その結果生じる毒性（副作用）発現との関係について系統的に解析した例はほとんど見当たらない。本研究では、薬物の毒性発現組織における薬物トランスポーターの発現を網羅的に解析し、さらに薬物の取り込みと毒性発現の関連について精査することによって、新たな副作用発現機構を解明するとともに、その防御法開発の基盤構築を目的とする。
本年度は腎臓における有機カチオントランスポーターに焦点を当て、腎有機カチオントランスポーターを介した糖尿病薬メトホルミンと造影剤との薬物相互作用の可能性について検討した。その結果、有機カチオントランスポーターOCT2, MATE1およびMATE2-Kを介したメトホルミンの輸送をイオパミドール等の造影剤は高濃度でも阻害せず、臨床的に認められる両薬物間の相互作用はこれらトランスポーターを介したものではないことを明らかにした。今後、培養腎上皮細胞等を用いて、造影剤が有機カチオントランスポーターの発現に及ぼす影響について検討する予定である。また、第Xa因子阻害薬アピキサバンのトラフ血中濃度に影響を及ぼす薬物トランスポーター (BCRP) や薬物代謝酵素 (CYP3A5) の遺伝子多型を見いだした。今後、母集団薬物動態解析の手法を用いて、アピキサバンやその他のビタミンK非依存性抗凝固薬の体内動態の変動要因を明確にする予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

平成28～29年度に学部副学部長に就任し、学内業務の負担が増したことから多忙となり、当初計画の遂行が遅れている。そのため、当初計画期間を1年間延長した。

Strategy for Future Research Activity

ヒト由来の培養細胞やヒト型薬物トランスポーターの発現系を用いた解析を進め、ヒトでの副作用発現の予測法を確立するための基盤となる情報を収集する予定である。

Causes of Carryover

研究代表者は平成28～29年度に所属する大学において副学部長に就任し、学内業務の負担が増したことから多忙となり、当初計画の遂行が遅れているため、補助事業期間を延長した。今後、ヒト由来の培養細胞やヒト型薬物トランスポーターの発現系を用いた解析を進める予定である。

Research Products

• [Journal Article] Impact of ABCB1, ABCG2, and CYP3A5 polymorphisms on plasma trough concentrations of apixaban in Japanese patients with atrial fibrillation (2017)
  • Author(s): Satoshi Ueshima, Daiki Hira, Ryo Fujii, Yuuma Kimura, Chiho Tomitsuka, Takuya Yamane, Yohei Tabuchi, Tomoya Ozawa, Hideki Itoh, Minoru Horie, Tomohiro Terada, Toshiya Katsura
  • Journal Title: Pharmacogenetics and Genomics Volume: 27 Pages: 329～336
  • DOI: 10.1097/FPC.0000000000000294
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 腎有機カチオントランスポーターを介したメトホルミン輸送に及ぼす造影剤の影響 (2017)
  • Author(s): 越智由紀子、緒方彰子、安藤夏未、上島 智、桂 敏也
  • Organizer: 日本医療薬学会第1回フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] HK-2細胞における薬物トランスポーターの発現に対するDNAメチル化の寄与 (2017)
  • Author(s): 原本真紀、小早川さやか、米丸英里、上島 智、桂 敏也
  • Organizer: 日本医療薬学会第1回フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] アピキサバンの代謝反応におけるCYP3A5の寄与に関する基礎的検討 (2017)
  • Author(s): 元永 彩、上島 智、目片茉柚、加藤諭紀、桂 敏也
  • Organizer: 日本医療薬学会第1回フレッシャーズ・カンファランス
• [Presentation] 心房細動患者におけるアピキサバンの母集団薬物動態解析 (2017)
  • Author(s): 山根拓也、上島 智、平 大樹、木村悠馬、藤井 亮、冨塚知歩、田淵陽平、伊藤英樹、大野聖子、小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 医療薬学フォーラム2017/第25回クリニカルファーマシーシンポジウム
• [Presentation] 日本人心房細動患者におけるアピキサバンの母集団薬物動態解析 (2017)
  • Author(s): 上島 智、平 大樹、藤井 亮、木村悠馬、冨塚知歩、山根拓也、田淵陽平、小澤友哉、伊藤英樹、大野聖子、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 第11回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
• [Presentation] アピキサバン服用患者における出血症状及び血中薬物濃度と薬物動態関連遺伝子多型の相関解析 (2017)
  • Author(s): 上島 智、平 大樹、藤井 亮、木村悠馬、冨塚知歩、山根拓也、大野聖子、伊藤英樹、小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 第2回黒潮カンファレンス
• [Presentation] 心房細動患者におけるアピキサバンの母集団薬物動態/薬力学的解析 (2017)
  • Author(s): 上島 智、平 大樹、冨塚知歩、野村実希、木村悠馬、山根拓也、田淵陽平、伊藤英樹、大野聖子、小澤友哉、堀江 稔、寺田智祐、桂 敏也
  • Organizer: 第27回日本医療薬学会年会
• [Presentation] Population pharmacokinetics and pharmacogenomics of apixaban in Japanese patients (2017)
  • Author(s): Satoshi Ueshima, Daiki Hira, Ryo Fujii, Yuuma Kimura, Chiho Tomitsuka, Takuya Yamane, Yohei Tabuchi, Tomoya Ozawa, Hideki Itoh, Seiko Ohno, Minoru Horie, Tomohiro Terada, Toshiya Katsura
  • Organizer: 2017 American Association of Pharmaceutical Scientists Annual Meeting and Exposition
  • Int'l Joint Research