2017 Fiscal Year Annual Research Report
Identification of imatinib resistance factor and the therapeutic strategies to overcome resistance in chronic myeloid leukemia
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15K08116
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| Research Institution | Kindai University |
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Principal Investigator |
西田 升三 近畿大学, 薬学部, 教授 (40208187)
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2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / イマチニブ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、慢性骨髄性白血病におけるイマチニブ耐性機序の解明と治療薬の開発を目的としている。平成29年度では平成27年度及び平成28年度の検討において樹立したイマチニブ耐性細胞において、METチロシンキナーゼが活性化していること、及びその各種阻害剤において耐性を克服することを見出した。またMET活性化要因を検討したところ、METチロシンキナーゼのアクチベーションドメインに変異が認められることを明らかにした。これらのことから、METチロシンキナーゼドメインの変異が新たにイマチニブ耐性に関与することを示唆した。
研究期間全体を通しては、臨床上大きさ問題となっているイマチニブ耐性要因の解析を行い、CGHアレイを用いていくつかの耐性因子を見出した。なかでも、METチロシンキナーゼが顕著に活性化しており、この阻害剤で耐性を克服したことから、METの活性化がイマチニブ耐性に関与していることが示唆された。また、METチロシンキナーゼ下流因子の解析も行い、ERK及びJNKが活性化していることも見出した。さらに、In vivoにおける検討も行いMETチロシンキナーゼ阻害薬とイマチニブ併用投与により完全にイマチニブ耐性を克服することを明らかにした。MET以外の耐性因子としては薬剤排泄トランスポーターであるMDR1やBCRPの関与があるが、これらの阻害では耐性は克服できなかった。
以上のことから、イマチニブ耐性にはMETチロシンキナーゼ活性化によるバイパス経路が重要であり、この阻害によりイマチニブ耐性を克服することが可能であることが示唆された。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] The MIP-1α autocrine loop contributes to decreased sensitivity to anticancer drugs.2018
Author(s)
Tsubaki M, Takeda T, Tomonari Y, Mashimo K, Koumoto YI, Hoshida S, Itoh T, Imano M, Satou T, Sakaguchi K, Nishida S.
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Journal Title
J Cell Physiol.
Volume: 233
Pages: 4258-4271
DOI
Peer Reviewed
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