2016 Fiscal Year Research-status Report
骨格筋の恒常性維持にかかるNotch2シグナルの役割の解明
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15K08211
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Kyoto Medical Center |
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Principal Investigator |
増田 慎也 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 主任研究員 (80638403)
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| Project Period (FY) |
2015-10-21 – 2018-03-31
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| Keywords | 骨格筋 / サテライト細胞 / マイオカイン / Notchシグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成27年度の結果として、筋細胞へのパルミチン酸負荷によってCXCL1分泌が促進されること、またCXCL1はサテライト細胞からの筋管形成を促進することが示された。また、予備データながらNotchシグナルがCXCL1による筋管形成に関与している可能性を示すデータが得られた。そこで平成28年度の研究では、CXCL1ノックダウンがNotchシグナルに及ぼす影響を調べた。
マウス骨格筋から単離したサテライト細胞にCXCL1 siRNAを作用させた後に筋管への分化誘導を行ったところ、分化初期段階ではNotch2細胞内ドメインが、その後Notch1細胞内ドメインが対照群に比べて低下した。この結果から、Notchシグナルがサテライト細胞の分化に関わっている可能性が示唆された。さらに、CXCL1ノックダウンによってNotchのノンカノニカルな標的遺伝子であるPax7発現も減少したことから、CXCL1がサテライト細胞の自己複製能を維持する役割を持つ可能性も示唆された。次に、サテライト細胞にCXCL1中和抗体を投与して分化誘導を行ったところ、CXCL1ノックダウン同様に筋管形成が抑制されることが確認された。また、パルミチン酸負荷は筋細胞での活性酸素種の発生を惹起するととに、NF-kappaBシグナルを介してCXCL1発現を誘導することが認められた。
以上より、CXCL1はパルミチン酸負荷による骨格筋損傷に対し、Notchシグナルを介してサテライト細胞の分化を促進することで骨格筋損傷を軽減し、恒常性を維持するマイオカインである可能性が示唆された。
現在、以上の結果をまとめて英文雑誌に投稿し、論文改訂中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在、一報目の論文を投稿、改訂中であり、研究はおおむね順調に進展していると判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は遺伝子改変マウスなどを用い、動物実験によって骨格筋のおけるNotchシグナルおよびCXCL1の作用を検討する予定である。動物実験においては、骨格筋損傷を誘導する必要があり、トレッドミル下り坂走やカルジオトキシン投与などの介入を予定している。また、CXCL1やNotchシグナルの関与を明らかにするため、サテライト細胞特異的CXCR2ノックアウトマウスやNotchノックアウトマウスを導入予定である。
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| Causes of Carryover |
これまでに購入した既存の試薬、消耗品を使用することで研究を遂行することが可能であり、当初見積もっていた予算を消化するに至らなかった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
これまでに使い切った試薬、消耗品の購入、動物実験のためのノックアウトマウスの導入、飼育のための費用に充当する。
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Research Products
(4 results)
