2017 Fiscal Year Research-status Report

がんの進行が中枢性体液調節機構に与える影響とその機序解明

Research Project

Project/Area Number	15K08215
Research Institution	Jichi Medical University
Principal Investigator	横山徹自治医科大学, 医学部, 助教 (80425321)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	南浩一郎自治医科大学, 医学部, 講師 (70279347) 上田陽一産業医科大学, 医学部, 教授 (10232745) 上園保仁国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20213340) 宮野加奈子国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (50597888)
Project Period (FY)	2015-04-01 – 2019-03-31
Keywords	生理学 / がん / 体液調節 / 電気生理学 / 行動生理学
Outline of Annual Research Achievements	本研究は進行がんモデル動物等を使用して、がんの種類や病期における全身的な病態の変化、とくに病態の進行に伴って発生する痛みなどの様々な症状やストレス反応と中枢の体液調節系との関係、その作用機序を明らかにすることにより、がんに苦しむ患者の全身状態の改善、生活の質改善に結びつけることを目的として研究を進めてきました。がん悪液質モデルラットを使用した研究では、がん悪液質モデルでは正常なラットに比べて中枢神経系において、浸透圧やアンジオテンシンIIへの興奮性シナプスの感受性が低下しているという結果をこれまで報告してきました。平成29年度は、この内容を更に発展させ、がん悪疫質では抑制性シナプスの感受性が変化しているか検討を行いました。高浸透刺激やアンジオテンシンII投与を行い、感受性の変化を検討したところ、正常ラットと同様の反応を示したため、がん悪疫質は中枢神経系において抑制性シナプス入力には影響を与えないことが示唆されました。これらの内容は、現在海外論文に投稿中です。また、がんの病態進行に伴い発生する痛み等の反応の変化について、解熱鎮痛薬として使用されるアセトアミノフェンと医療用麻薬の併用が疼痛コントロールに有用であるという臨床事例をもとにした機序解明の研究を継続的に行ってきました。各種オピオイド受容体（MOR, DOR, KOR）安定発現HEK293細胞を作製し、各種オピオイド受容体の活性を細胞内外のインピーダンス（電気抵抗）変化を測定することでGPCR活性を評価するシステムを用いて検討を行い、アセトアミノフェンとモルヒネ、並びにフェンタニル併用による鎮痛作用にアセトアミノフェン代謝産物AM404によるDOR、ならびにMOR活性促進作用がそれぞれ関与する可能性を示唆する結果を得ました。また、アセトアミノフェン単剤による鎮痛作用はオピオイド受容体活性を介さないことも示唆されました。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 4: Progress in research has been delayed. Reason がん悪液質モデルでは中枢神経系体液調節系において、浸透圧感受性の変化が認められることを海外論文に投稿し、査読者より追加の実験等が課されていたが、主に研究を行っている国立がん研究センター研究所の新棟への移転やがん悪液質モデルを作成する際に必要なヌードラットが手に入らない時期があるなどの出来事が重なり、追加実験を行う時期が当初の予定に比べて遅くなってしまったため。
Strategy for Future Research Activity	がん悪液質モデルラットを用いた研究は、現在海外論文に投稿中であり、査読者からの指摘等を受けて対応をしている段階である。平成30年度は、まずはこの投稿中の論文を完成させ、本研究の成果の一つとする予定である。この成果をもとにして、がんの進行が中枢の体液調節機構に影響を与える具体的な機序や、影響を与える物質等の解明、さらには、摂食や痛み、ストレスに関連するホルモンやペプチド等の投与が進行がんに伴う中枢の体液調節機構の変化をどのくらい遅らせることが出来るか等、治療分野へと向けた検討に結びつけていく計画も進めていく予定です。
Causes of Carryover	（理由）平成29年度の研究は、これまで我々が行ってきた先行研究や平成27年度、28年度に購入した試薬や物品等を一部使用できたこと、また追加実験に使用する予定だった動物が入荷できず実験が購入が平成30年度に延長になったため購入する物品が計画を下回り次年度への繰越金が発生しました。（使用計画）平成30年度は、遅れている海外論文投稿中の追加実験等に使用するヌードラットや投与するペプチド等の試薬等の購入を予定しています。また、成果報告として学会等での発表や論文投稿の費用にも研究費を使用する予定です。