2016 Fiscal Year Research-status Report
蛋白質修飾・結合オシレータが司る時刻依存性適応システム
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15K08217
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
田丸 輝也 東邦大学, 医学部, 講師 (80291706)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | circadian rhythm / clock gene / stress response / heat shock / UV / p53 / Bioluminescence / transcription factor |
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| Outline of Annual Research Achievements |
体内時計の乱れによる適応（防御・修復）機能の低下は様々な疾患生活習慣病、癌、脳精神疾患等の危険・増悪因子となり得る。環境・ストレス・加齢等による疾病・死に抗う適応系のうち、日周性・環境への同調性をもつ概日時計システムは、時計遺伝子 Bmal1, Clock, Cry, Per によるコア概日転写・翻訳オシレータを中核とする分子時計が司り、全身の細胞でゲノムワイドな生理機能の時間統御を司る。研究代表者らは、分子時計のクリティカルな歯車として蛋白質修飾・結合オシレータ (Science 2005, Nature 2007, Nat Struct Mol Biol 2009)を発見し、その中核となるCK2よる時計蛋白質 BMAL1 (Ser90)の日周性リン酸化の振動メカニズムを解明している(PLOS Biol 2015)。また、その細胞ストレスへの応答と適応系の賦活機能(PLoS ONE 2011, 2013)も明らかにしている。本研究は、①コア概日転写・翻訳オシレータ、 蛋白質修飾・結合オシレータ、適応応答システム間の時刻依存的クロストークの動態と構造基盤を探り、②時刻特異的機能操作法を開発し、その時計・適応機能の攪乱・調整効果を調べ、蛋白質修飾・結合オシレータが司る時刻依存性適応システムを解明することを目的とする。
本年度は、DNA傷害ストレスUVに応答するBMAL1、ヒートショック応答転写因子HSF1、癌抑制転写因子p53のネットワークによる時刻依存的クロストークの動態と構造基盤を解明した(投稿準備中)。また、時計同期に関わる時計遺伝子の構造基盤を明らかにしている。本成果は、体内時計が司る適応防御システム(J Physiol Sci 2016)を深く理解し、日周性生体防御系を標的とする新たなアプローチから医療に貢献することが期待できる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的の①は、コア概日転写・翻訳オシレータ、蛋白質修飾・結合オシレータ、適応応答システム間の時刻依存的クロストークの動態と構造基盤を探ることであった。本年度は、DNA傷害性細胞ストレスUVに応答する時計転写因子BMAL1、ヒートショック応答転写因子HSF1、癌抑制転写因子p53のトライアングルネットワークによる適応応答システム(J Physiol Sci 2016)間の時刻依存的クロストークの動態と構造基盤を解明した(投稿準備中)。また、②についても体内時計の同期に関わる時計遺伝子内の構造基盤を明らかにし、時計同期の操作による概日適応システムの操作に結びつく可能性を見いだしている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでに以下の研究については目覚しい成果を挙げた、①CK2よるBMAL1の日周性リン酸化反応のダイナミクス、構造基盤の解明 ②時刻特異的機能操作法の基盤として、BMAL1-S90リン酸化の時刻特異阻害剤、時計同期阻害剤を開発し、また、細胞傷害ストレスへの時刻依存的な適応応答についてもHSF1を介する普遍的な機序を解明しつつある。今後、どの時刻にどのような構造基盤、オシレータと適応システムのクロストークが作動しているか、また、時計同期の機序についてさらにゲノム編集、オミスクス解析によって、詳細に解明できれば、その時刻に最適な適応防御機能を発揮させるストラテジーの開発が可能になると考えられる。
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| Causes of Carryover |
平成28年度において、物品購入費が予定より安価にできたこと、主にやり残した個体での解析実験、プロテオミクス解析実験に関する使用額が生じたことが理由である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成29年度は、やり残した個体レベルでの機能解析実験、プロテオミクス解析実験を行い、なおかつ新たな論文投稿に向けた準備を行い、投稿する計画である。
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