2017 Fiscal Year Annual Research Report
Time-dependent adaptation system coordinated by protein modification/binding oscillator
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15K08217
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
田丸 輝也 東邦大学, 医学部, 講師 (80291706)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | circadian rhythm / clock gene / phosphorylation / p53 / Bioluminescence / heat shock / stress response / UV |
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| Outline of Annual Research Achievements |
体内時計の乱れによる適応防護機能の低下は様々な疾患生活習慣病、癌等の危険・増悪因子となり得る。環境・ストレス等による疾病・死に抗う適応系のうち、日周性・環境への同調性をもつ概日時計システムは、時計遺伝子 Bmal1,Clock,Cry,Per によるコア概日転写・翻訳オシレータを中核とする分子時計が司り、全身の細胞においてゲノムワイドな生理機能の時間統御を司る。研究代表者らは、分子時計のクリティカルな歯車として蛋白質修飾・結合オシレータ (Science 2005, Nature 2007, Nat Struct Mol Biol 2009)を発見し、その中核となるCK2よる時計蛋白質 BMAL1の日周性リン酸化の振動メカニズムを解明している(PLOS Biol 2015)。また、その細胞ストレスへの応答と適応系の賦活機能(PLoS ONE 2011, 2013, J Physiol Sci 2016))も明らかにしている。本研究は、①コア概日 転写・翻訳オシレータ、 蛋白質修飾・結合オシレータ、適応応答システム間の時刻依存的クロストークの動態と構造基盤を探り、②時刻特異的機能操作法を開発し、その時計・適応機能の攪乱・調整効果を調べ、蛋白質修飾・結合オシレータが司る時刻依存性適応システムを解明することを目的とする。
本年度は、DNA傷害ストレスUVに応答するBMAL1、ヒートショック応答転写因子HSF1、癌抑制転写因子p53の時刻依存的クロストークによる適応防御システムの動態を解明した(論文改訂中)。また、ストレスに応答する細胞間時計同期に関わる時計遺伝子の構造基盤を明らかにしている。 本成果は、分子時計が司る適応防御システムとその基盤となる細胞内シグナル(Neurochem Int 2018)を深く理解し、日周性生体防御系を標的とする新たな医療への応用が期待できる。
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