フラボノイドの作用起点である細胞膜の役割と多彩な細胞保護効果の発現機構の解明

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 15K08228
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 松島 充代子 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 講師 (10509665)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川部 勤 名古屋大学, 医学系研究科(保健), 教授 (20378219)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: フラボノイド / 細胞膜 / caveolin-1 / Nrf2 / HO-1

Outline of Annual Research Achievements

フラボノイドは野菜や果物に含まれる天然の機能性成分であり、抗炎症作用、抗酸化作用、抗アレルギー作用など多彩な細胞保護作用を発揮することが知られているが、その作用機序については明らかにされていない。これまでに我々はフラボノイドの一種であるケルセチンが転写因子nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2)の活性化を促進し、heme oxygenase (HO)-1の発現を誘導することで細胞保護作用を示すことを明らかにしており、本研究では細胞膜に焦点を当て、フラボノイドが持つNrf2-HO-1系を介した細胞保護作用の作用機序の解明を目的とする。昨年までにケルセチンが細胞膜の構造を変化させることを明らかにし、また、細胞膜の構成タンパク質であるcaveolin-1がNrf2とともにその局在を変化させる可能性を示した。今年度はケルセチンによるcaveolin-1-Nrf2複合体の局在変化について免疫組織化学染色および免疫沈降法を用いて詳細に検討を行った。caveolin-1-Nrf2複合体は定常状態では細胞膜に多く存在し、ケルセチンにより細胞質、核へと局在を変化させることが明らかとなった。以上の結果より、ケルセチンは細胞膜の構造を変化させ、caveolin-1-Nrf2複合体を核へと移行させることでNrf2-HO-1系を活性化させる可能性が考えられた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

現在までに細胞膜構成タンパク質のcaveolin-1とNrf2が複合体として細胞膜に局在すること、ケルセチンが細胞膜の構造変化を引き起こし、caveolin-1-Nrf2複合体を細胞質、核へ移行させることを明らかにしている。現在、ケルセチンが細胞膜の構造変化を引き起こす機序について検討を始めたところであり、ケルセチンが細胞膜へ作用し、細胞保護作用を発揮するまでの一連の作用機序を明らかにしたい。

Strategy for Future Research Activity

引き続きケルセチンの作用機序について検討を行う。細胞膜への作用を中心に、細胞膜の構造変化によって誘導されるcaveolin-1-Nrf2-HO-1の活性化以外の分子についても探索する。

Research Products

• [Journal Article] Modulation of immunological activity on macrophages induced by diazinon (2017)
  • Author(s): Nanako Ogasawara, Miyoko Matsushima, Nami Kawamura, Kazuko Atsumi, Takehiro Yamaguchi, Haruka Ochi, Yuto Kusatsugu, Sayaka Oyabu, Naozumi Hashimoto, Ypshinori Hasegawa, Jun Ueyama, Tsutomu Kawabe
  • Journal Title: Toxicology Volume: 379 Pages: 22-30
  • DOI: 10.1016/j.tox.2017.01.014.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 分子標的薬のための選択的吸着剤開発 (2017)
  • Author(s): 大澤磨未、高井里奈、山本良平、山本 敦、松島充代子、川部 勤
  • Organizer: 日本薬学会第137回年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県）
  • Year and Date: 2017-03-27 – 2017-03-27
• [Presentation] 呼気エアロゾルを代替血液とした TDM は可能か？ (2017)
  • Author(s): 谷畑壮磨、山本良平、山本 敦、東海林秀典、加藤祐史、下内章人、松島充代子、川部 勤
  • Organizer: 日本薬学会第137回年会
  • Place of Presentation: 仙台国際センター（宮城県）
  • Year and Date: 2017-03-26 – 2017-03-26
• [Presentation] Involvement of localization changes of caveolin-1 in Nrf2 activation induced by quercetin（ケルセチンによるNrf2活性化におけるcaveolin-1の局在変化の関与） (2017)
  • Author(s): Miyoko Matsushima, Yuto Kusatsugu, Haruka Ochi, Sayaka Oyabu, Kazuko Atsumi, Nanako Ogasawara, Tsutomu Kawabe
  • Organizer: 第90回日本薬理学会年会
  • Place of Presentation: 長崎ブリックホール、長崎新聞文化ホール アストピア（長崎県）
  • Year and Date: 2017-03-15 – 2017-03-15
• [Presentation] Somatic hypermutation is not altered without CD40 signaling in T-B interaction (2016)
  • Author(s): Haruka Ochi, Miyoko Matsushima, Yuto Kusatsugu, Kazuko Atsumi, Sayaka Oyabu, Tsutomu Kawabe
  • Organizer: 第45回日本免疫学会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル（沖縄県）
  • Year and Date: 2016-12-06 – 2016-12-06
• [Presentation] The Induction of Macrophage Activation by Diazinon (2016)
  • Author(s): Sayaka Oyabu, Miyoko Matsushima, Kazuko Atsumi, Haruka Ochi, Yuto Kusatsugu, Tsutomu Kawabe
  • Organizer: 第45回日本免疫学会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル（沖縄県）
  • Year and Date: 2016-12-05 – 2016-12-05
• [Presentation] 生体防御機構の誘導を指標とした有害物質の評価法の探索 (2016)
  • Author(s): 大薮沙也果、松島充代子、草次裕人、小笠原名奈子、武村和哉、越智 悠、渥美和子、川部 勤
  • Organizer: 第11回臨床検査学教育学会学術大会
  • Place of Presentation: 神戸常磐大学（兵庫県）
  • Year and Date: 2016-09-01 – 2016-09-01
• [Presentation] Involvement of CD40 on Immune Cells in Response to Immune Complexes (2016)
  • Author(s): Kazuko Atsumi, Miyoko Matsushima, Hiroki Ogiso, Haruka Ochi, Yuto Kusatsugu, Sayaka Oyabu, Nanako Ogasawara, Kazuya Takemura, and Tsutomu Kawabe.
  • Organizer: ICI 2016
  • Place of Presentation: Melbourne Convention and Exhibition Centre (Australia)
  • Year and Date: 2016-08-26 – 2016-08-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Involvement of CD40 in the Expression of Bcl6 (2016)
  • Author(s): Haruka Ochi, Miyoko Matsushima, Yuka Kodera, Yuto Kusatsugu, Kazuko Atsumi, Sayaka Oyabu, Nanako Ogasawara, Kazuya Takemura, Tsutomu Kawabe
  • Organizer: ICI 2016
  • Place of Presentation: Melbourne Convention and Exhibition Centre (Australia)
  • Year and Date: 2016-08-26 – 2016-08-26
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Involvement of Caveolin-1 in Quercetin-Induced Nrf2 Activation (2016)
  • Author(s): Miyoko Matsushima, Yuto Kusatsugu, Sayaka Oyabu, Haruka Ochi, Kazuko Atsumi, Nanako Ogasawara, Kazuya Takemura, Tsutomu Kawabe
  • Organizer: ICI 2016
  • Place of Presentation: Melbourne Convention and Exhibition Centre (Australia)
  • Year and Date: 2016-08-24 – 2016-08-24
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Critical Role of Selective Autophagy Adaptor Protein p62 in Quercetin-Induced Nrf2 Activation (2016)
  • Author(s): Yuto Kusatsugu, Miyoko Matsushima, Sayaka Oyabu, Haruka Ochi, Kazuko Atsumi, Nanako Ogasawara, Kazuya Takemura, Tsutomu Kawabe
  • Organizer: ICI 2016
  • Place of Presentation: Melbourne Convention and Exhibition Centre (Australia)
  • Year and Date: 2016-08-23 – 2016-08-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Quercetin Suppressed Imiquimod-Induced Activation of Alveolar Macrophages (2016)
  • Author(s): Sayaka Oyabu, Miyoko Matsushima, Aya Omura, Nanako Ogasawara, Haruka Ochi, Yuto Kusatsugu, Kazuko Atsumi, Kazuya Takemura, and Tsutomu Kawabe
  • Organizer: ICI 2016
  • Place of Presentation: Melbourne Convention and Exhibition Centre (Australia)
  • Year and Date: 2016-08-23 – 2016-08-23
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 農薬の環境曝露が免疫機能に及ぼす影響についての基礎的検討 (2016)
  • Author(s): 渥美和子、松島充代子、小笠原名奈子、武村和也、越智 悠、草次裕人、大薮沙也果、上山 純、川部 勤
  • Organizer: 第47回日本職業・環境アレルギー学会総会・学術大会
  • Place of Presentation: 近畿大学11月ホール（大阪府）
  • Year and Date: 2016-07-08 – 2016-07-08
• [Presentation] 症状発現の推測を目論む血清IgEを用いたI型アレルギー検査法の検討 (2016)
  • Author(s): 松島充代子、川部 勤
  • Organizer: 第65回日本アレルギー学会学術大会
  • Place of Presentation: 東京国際フォーラム（東京都）
  • Year and Date: 2016-06-19 – 2016-06-19
• [Presentation] 呼気を使った非侵襲的TDM－呼気エアロゾルの構造 (2016)
  • Author(s): 谷畑壮磨、山本良平、山本 敦、越智 悠、草次裕人、松島充代子、川部 勤
  • Organizer: 第33回日本TDM学会・学術大会
  • Place of Presentation: 栃木県総合文化センター（栃木県）
  • Year and Date: 2016-05-28 – 2016-05-28