2017 Fiscal Year Annual Research Report
Role of prostaglandin signaling in the control of glucose homeostasis
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15K08230
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
横出 正之 京都大学, 医学研究科, 教授 (20252447)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
南 学 京都大学, 医学研究科, 准教授 (90511907)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | マクロファージ / 慢性炎症 / 糖代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖代謝恒常性の維持は生命に必須の反応であり、複雑かつ高度に調節がなされている。膵島は血糖調節の中心的役割を果たしており、膵島機能の維持は、糖尿病の治療及び発症予防の中心的命題である。一方、エネルギー過剰摂取など生活習慣に端を発した2型糖尿病 (T2DM) の発症には、マクロファージによる慢性的な炎症機転が極めて重要である。
我々は、プロスタグランジンE2 (PGE2)-EP4受容体シグナルの抗炎症性作用に注目し、EP4受容体シグナル活性化を通じたマクロファージの活性化制御による抗糖尿病作用を検証している。本研究で、我々は、まず2型糖尿病モデル動物に対しEP4受容体アンタゴニストを継続投与し、EP4受容体刺激による脂肪組織マクロファージの炎症性活性化を抑制し、抗糖尿病作用を示すことを報告した (Yasui M, et al. PLoS One, 2015)。引き続き、我々は、EP4受容体アゴニストを継続投与した2型糖尿病モデル動物では、膵臓に浸潤したマクロファージの表現型が炎症型 (M1) から抗炎症型 (M2) にシフトし、グルコース応答性のインスリン分泌が、対照群と比較し著明に改善することを明らかにした。さらに、EP4受容体刺激は、in vitroでは、膵β細胞のグルコース応答性インスリン分泌に直接影響を与えないが、マクロファージ細胞株と膵β細胞株との共培養の実験系では、EP4受容体アゴニストで処理したM1型マクロファージとの共培養では、対照群と比較し、膵β細胞の炎症性活性化が抑制されることを明らかにした (以上、論文投稿準備中)。
本研究を通じ、PGE2-EP4受容体シグナルが、脂肪組織や膵島に浸潤したマクロファージの活性化制御を通じてインスリン抵抗性や膵島機能不全を抑制し、肥満を背景とした2型糖尿病発生の病態生理に大きく関与することが示唆された。
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[Journal Article] Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Anagliptin Prevents Intracranial Aneurysm Growth by Suppressing Macrophage Infiltration and Activation.2017
Author(s)
M. Minami*, H. Kataoka, K. Hayashi, M. Nagata, R. Fujikawa, S. Higuchi, M. Yasui, T. Aoki, M. Fukuda, M. Yokode, S. Miyamoto.
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Journal Title
J Am Heart Assoc.
Volume: 6
Pages: e004777:1-9
DOI
Peer Reviewed
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