Study of Cardioprotective Signal through STAT3/Pim Kinase

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 15K08232
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 前田 真貴子 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (70461168)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 藤尾 慈 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (20359839)
• Project Period (FY): 2015-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: Pim-1キナーゼ / 心筋細胞 / STAT3 / N-cadherin

Outline of Annual Research Achievements

哺乳類の心筋細胞は、生直後に増殖能を大きく失うことから、心筋細胞の恒常性維持には、心筋保護シグナルが重要であると考えられている。我々はこれまで、IL-6ファミリーサイトカインが心筋細胞死抑制や心筋組織内血管新生を介して心筋保護に寄与していることを報告してきた。特に、IL-6ファミリーサイトカインの心筋保護効果においてシグナル伝達分子STAT3が重要な役割を担っていることを明らかにしてきた。
これまでに、癌細胞において、STAT3の下流でセリン・スレオニンリン酸化酵素であるPim-1キナーゼが細胞保護に重要であることが報告されているが、心筋細胞においてはSTAT3/Pim-1キナーゼシグナルの意義は検討がなされていない。本研究では、心筋細胞におけるSTAT3/Pim-1シグナルの意義を解析し、Pim-1キナーゼの基質を探索し、タンパク質翻訳の制御に関わるeIF4BがPim-1の基質になることを見出した。さらに、Pim-1を過剰発現すると心筋細胞接着が増強されること、データベース上、細胞接着分子であるN-cadherinのmRNAの5'UTRにeIF4B結合モチーフが存在すること、Pim-1を過剰発現させるとN-cadherinタンパク質の発現を上昇させることを確認した。
最後に、Pim-1による心筋細胞保護にeIF4B/N-cadherin系が重要であるかどうか検討し、抑制型N-cadherinの存在下では、Pim-1は細胞保護作用を示さないことを明らかにした。
以上の結果は、IL-6ファミリーサイトカインの新たな心筋保護作用メカニズムとして、細胞間接着構造の制御が重要であることを提唱するものである。

Research Products

• [Journal Article] 2-aminoethoxydiphenyl borate provides an anti-oxidative effect and mediates cardioprotection during ischemia reperfusion in mice. (2017)
  • Author(s): Morihara H, Obana M, Tanaka S, Kawakatsu I, Tsuchiyama D, Mori S, Suizu H, Ishida A, Kimura R, Tsuchimochi I, Maeda M, Yoshimitsu T, Fujio Y, Nakayama H.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 12 Pages: e0189948
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0189948. eCollection 2017.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] RORγt-expressing cells attenuate cardiac remodeling after myocardial infarction. (2017)
  • Author(s): Enomoto D, Matsumoto K, Yamashita T, Kobayashi A, Maeda M, Nakayama H, Obana M, Fujio Y.
  • Journal Title: PLoS One. Volume: 12 Pages: e0183584
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0183584. eCollection 2017.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Adult murine cardiomyocytes exhibit regenerative activity with cell cycle reentry through STAT3 in the healing process of myocarditis. (2017)
  • Author(s): Miyawaki A, Obana M, Mitsuhara Y, Orimoto A, Nakayasu Y, Yamashita T, Fukada SI, Maeda M, Nakayama H, Fujio Y.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 7 Pages: 1407
  • DOI: doi: 10.1038/s41598-017-01426-8.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Safety and feasibility report of investigational therapy with interleukin-11 against acute myocardial infarction (2017)
  • Author(s): Maeda, M., Nakagawa, M., Owada, Y., Izumi, Y., Nonin, S., Sugioka, K., Nakatani, D., Iwata,S., Mizutani, K., Nishimura, S., Ito, A., Fujita, S., Daimon, T., Sawa, Y., Asakura, M., Fujio, Y., Yoshiyama, M.
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Myofibroblast-specific deletion of Runx2 improves systolic function and survival in late phase of cardiac remodeling after myocardial infarction (2017)
  • Author(s): Tanaka, S., Enomoto, D., Yanase, E., Kumagi, S., Obana, M., Maeda, M., Fujio, Y., Nakayama, H.
  • Organizer: AHA Scientific Sessions 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 心筋炎回復過程における心筋細胞の内因性増殖機構の解析 (2017)
  • Author(s): 折本彩、中安佑介、松井理紗、宮脇昭光、尾花理徳、前田真貴子、中山博之、藤尾慈
  • Organizer: 第132回 日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 腎線維化病態における転写因子OASISの役割 (2017)
  • Author(s): 守沖瞳、尾花理徳、山本彩葉、金本聡自、前田真貴子、今泉和則、中山博之、藤尾慈
  • Organizer: 第132回 日本薬理学会近畿部会