2017 Fiscal Year Research-status Report
ミクログリアの神経保護シフトの分子基盤と神経疾患治療への活用
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15K08234
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
秀 和泉 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 助教 (20253073)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
酒井 規雄 広島大学, 医歯薬保健学研究科(医), 教授 (70263407)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ミクログリア / トル様受容体4 / 神経保護 / P2Y2受容体 / 貪食 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ラット脳初代培養ミクログリアはトル様受容体（TLR）リガンドであるリポポリサッカライド（LPS）で刺激すると、速やかに細胞死を起こすが、その中に細胞死を免れ長期に渡り生存維持する細胞集団が存在する。これらの生存細胞は、間接的にニューロンと共培養すると神経保護作用を発揮することから保護因子を産生する神経保護的サブセットであると考えられた。その保護作用には一部アクチビン-AとVEGFが関与する。また、これらの細胞は高い貪食能を持ち、死細胞を感知し素早く貪食除去する。ATP/UTPにより活性化されるP2Y2受容体の選択的拮抗薬であるAR-C118925XXはアクチビン-A産生および死細胞貪食をいずれも抑制したことから、これらの反応にはいずれもP2Y2受容体が重要な役割を果たすことが示唆された。さらに、これらのニューロンに対して保護的な作用を発揮するミクログリアは、ニューロンと直接的な共培養を行うと、弱ったニューロンの突起まで貪食してしまうことを見出した。これらのニューロンの貪食にもP2Y2受容体が関与することを明らかにした。最近、ミクログリアが貪食することで生きたニューロンを殺してしまう、いわゆるファゴプトーシスが多くの神経疾患の原因であることが明らかにされつつある。保護的ミクログリアサブセットにも過剰な貪食能を持つ可能性が示され、この貪食を制御することにより、本来の保護的機能を効率よく発揮させることが可能となると考えられた。また、pHrodo標識を用いた新しいニューロン貪食の定量法を確立し、今後の解析への応用が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は、神経保護的ミクログリアのニューロンに対する直接作用を明らかにすることができた。これらのミクログリアは死細胞貪食と同様にニューロンの貪食も活発に行い、この機序にもP2Y2受容体が関与することが示された。多くの神経疾患の発症にミクログリアの活性化と過剰な貪食が関与するといわれているが、過剰なニューロン貪食を制御することで傷害作用を抑え保護作用をよりよく発揮させる新しい治療法の可能性が示された。これらの成果から、研究はおおむね順調に進展していると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
ミクログリアの保護的役割をよりよく発揮させるために、過剰な貪食を制御する必要が示唆された。ミクログリアによるニューロン貪食のメカニズムをさらに詳細に明らかにする。最近、P2Y2受容体を遮断する非特異的拮抗薬スラミンに自閉症スペクトラムの治療効果があること、自閉症スペクトラムの発症には脳内炎症とミクログリアによるシナプス貪食が関与することが報告されており、ミクログリアのP2Y2受容体を介した貪食と病態との関連の解明が期待される。
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| Causes of Carryover |
ミクログリアの神経保護作用を解析する過程で、ニューロンに対して過剰な貪食を示すことを見出した。この貪食機構を解明するため、さらに検討を重ねる。また、論文作成中であり、論文掲載費用を次年度使用分として計上している。
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[Journal Article] The Role of Cysteine String Protein Alpha (CSPα) Phosphorylation at Serine 10, and 34, by Protein Kinase Cγ for Presynaptic Maintenance.2018
Author(s)
Shirafuji T, Ueyama T, Adachi N, Yoshino KI, Sotomaru Y, Uwada J, Kaneoka A, Ueda T, Tanaka S, Hide I, Saito N, Sakai N
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Journal Title
J. Neurosci.
Volume: 38
Pages: 278-290
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] The role of Cysteine string protein alpha (CSPa) phosphorylation at Ser10 and Ser34 by PKCg for the presynaptic maintenance2017
Author(s)
Shirafuji, T., Ueyama, T., Adachi, N., Yoshino, K., Tanaka, S., Hide, I., Saito, N., Sakai, N.
Organizer
第23回世界神経学会議/第58回日本神経学会学術大会
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