2017 Fiscal Year Research-status Report
EGFR阻害がん分子標的薬による、非臨床心循環器毒性評価モデルの確立
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15K08246
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
安東 賢太郎 東邦大学, 医学部, 講師 (90466904)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
杉山 篤 東邦大学, 医学部, 教授 (60242632)
中瀬古 寛子 東邦大学, 医学部, 講師 (80408773)
中村 裕二 東邦大学, 医学部, 助教 (10614894)
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| Project Period (FY) |
2015-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ラパチニブ / Onco-cardiology / 心毒性 / 安全性薬理 / ハロセン麻酔犬モデル / 慢性房室ブロック犬モデル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
上皮成長因子受容体(EGFR)を標的とするがん分子標的薬は心循環器毒性の発現頻度が高い。そこで、本研究ではEGFR阻害分子標的薬ラパチニブを例に心循環器毒性の非臨床試験におけるin vivo評価方法の確立をめざした。平成28年度までの研究からハロセン麻酔犬モデルにラパチニブを1回の臨床投与量に匹敵する0.03 mg/kg およびその10倍量の0.3 mg/kgを10分間かけて経静脈投与すると末梢血管抵抗の増加、QT間隔延長、有効不応期および等容性拡張時間の延長作用を示すことが判明している。
そこで平成29年度は評価に用いたハロセン麻酔犬のNT-proBNP、心筋トロポニンI、クレアチンフォスフォキナーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼおよび乳酸脱水素酵素濃度を測定した。また、危険な催不整脈作用を有する化合物を評価できる慢性房室ブロック犬にラパチニブ 0.3 mg/kgを10分間かけて経静脈投与した時の心電図を詳細に評価した。その結果、心筋トロポニンI濃度の上昇が認められた一方で催不整脈性は認められなかった。このことからラパチニブは心毒性を示すが心臓電気生理学的には安全な医薬品であることが明らかとなった。これらの機序を明確にする為にヒトiPS細胞誘導心筋細胞に加えてラット新生児心筋細胞におけるミトコンドリア機能に対するラパチニブの作用を評価したところ明確な作用が認められなかった。以上のことからラパチニブは臨床血中濃度で循環器毒性を示すが、その機序はミトコンドリア機能に起因しなことが示唆された。
一連の研究結果は本課題の研究戦略を用いればがん分子標的薬の心毒性をある程度、予測できることを示している。一方で、QT間隔延長、有効不応期および等容性拡張時間の延長作用と心筋トロポニンI濃度の上昇の相関性については明確にならなかったことから、更なる検討の必要性も示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
計画予定外だったヒトiPS細胞誘導心筋細胞の評価を加え、当初に予定した全ての実験を完了した。一方で、測定機器の順番待ちのために最後の実験の終了が年度の終わり近くだったために年度内に論文の投稿まで行なうことができなかった。しかしながら、本研究内容を参考に実施したマルチキナーゼ阻害がん分子標的薬であるスニチニブの研究論文をまとめて投稿することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
実験結果の総まとめを日本毒性学会で発表するとともに、適切な雑誌に研究内容を投稿する。
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| Causes of Carryover |
測定機器使用順番待ちで実験終了が予定より大幅にずれ込んだことによりデータの集積、解析が遅延した。このため、研究の総まとめを平成30年度に開催される学会発表に使用することとしたために使用計画に差が生じた。
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[Journal Article] Sunitinib does not acutely alter left ventricular systolic function, but induces diastolic dysfunction2018
Author(s)
Wada T, Ando K, Naito AT, Nakamura Y, Goto A, Chiba K, Lubna NJ, Cao X, Hagiwara-Nagasawa M, Izumi-Nakaseko H, Nakazato Y, Sugiyama A
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Journal Title
Cancer Chemother Pharmacol.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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